193146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (karboxi-alkil)-dipeptidek előállítására
193146 ismert módszerekkel átalakítható más I általános képletű vegyületté. A fenti eljárásokat a védett csoportok ismert módszerekkel végzett szabaddá tétele követi. Védett karboxilcsoportokat, például ha R és R5 jelentése alkoxi- (metoxi-, etoxi-, terc-butoxi-), nitro-benziloxi- vagy benziloxi-csoport hidrolízissel vagy hidrogénezéssel teszünk szabaddá. (Olyan í általános képletéi benzil-észter reduktív hasítása, amelyben R5 jelentése benziloxi- és R jelentése alkoxi-csoport, olyan I általános képletű vegyületet eredményez, amelyben R jelentése alkoxi-csoport és R5 jelentése hidroxil-csoport; míg olyan I általános képletű benzil-észter reduktív hasítása, amelyben R5 jelentése alkoxi-csoport, és R jelentése benziloxi-csoport, olyan I általános képletű vegyületet eredményez, amelyben R jelentése hidroxilcsoport és R5 jelentése alkoxi-csoport). A hidrolízis végezhető savas körülmények (például valamilyen hidrogén-halogenid vagy trifluor-ecetsav alkalmazásával), bázisos körülmények között vagy fotokémiai hidrolízis segítségével. Az aminocsoport(ok) például formil-, terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, trifenil-metil- és p-nitro-fenil-szulfenil-csoportokkal védhető(k). Ezek a csoportok savas körülmények között távolíthatók el, például valamilyen hidrogén-halogenid és/vagy trifluor-ecetsav segítségével. Olyan speciális esetben, ha az R1 csoportnak van egy alfa-amino szubsztituense, a karbonilcsoport és az aminocsoport kényelmesen védhetők béta laktámként. Ez a fajta védés ismert módszerekkel szüntethető meg, például az előbb a hidrolízisnél leírtak szerint. Az I általános képletű vegyületekben azok a szénatomok, amelyekhez az R1, R2 és R4 csoportok kapcsolódnak, aszimmetriásak lehetnek. A vegyületek ennek megfelelően diasztereoizomer formákban vagy ezek keverékeiként léteznek. Az előbbiekben leírt szintézisekhez kiindulási anyagokként használhatók racemátok, enantiomerek vagy diasztejeomerek. Enantiomer intermedierek a szakterületen ismert rezolválási módszerekkel kaphatók. Ha diasztereomer termékeket kapunk a szintetikus eljárásokból, akkor a diasztereomer termékek szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel választhatók szét. A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen és szerves savakkal sókat képeznek, amelyek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Elkészíthetők szerves és szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, toluolszulfonsavval, maleinsavval, fumársavval és kámforszulfonsavval képzett sók is. A nem toxikus, fiziológiailag elfogadható sók az előnyösek, bár más sók is használatosak, például a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál. 3 A sók szokásos módszerekkel készíthetők, például a termék szabad bázis formáinak az illető sav egy vagy több ekvivalensével való reagáltatásával olyan oldószerben vagy közegben, amelyben a só oldhatatlan, vagy olyan oldószerben, mint a víz, amelyet utána vákuumban vagy fagyasztva szárítással távolítunk el, vagy valamely meglévő só kationjait valamilyen alkalmas ioncserélő gyantán más kationra cseréljük. A találmány szerinti vegyületek hasznos fannakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Hasznosak a magas vérnyomás kezelésében. A jelen találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti hordozókkal kombinálhatok, és számos szájon át vagy parenteralis beadásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozhatok, amelyek szív-érrendszeri rendellenességek kezelésére és főleg emlősöknél hipertenzió kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek adagja körülbelül 0,01 mg/kg-tól körülbelül 30 mg/kg-ig, előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg-tól körülbelül 10 mg/kg-ig terjedő tartományba esik emlősöknél egyszeri vagy megosztott dózisokban beadva. A beadandó pontos dózis függ attól, hogy az illető vegyület hova esik az előbb rangsorolt tartományban, valamint az illető egyed korától, testsúlyától és általános állapotától. Emberek kezelése esetében a találmány szerinti vegyületeket általában az ilyen kezelést igénylő pácienseknek 5—500 mg dózistartományban adjuk néhányszor, így összes napi adagként 5—2 000 mg-ot. A találmány szerinti vegyületek diuretikumokkal vagy más hipertenzió ellenes szerekkel kombinálva is adhatók. Ezek tipikusan olyan kombinációk, amelyek egyszeri dózisa a minimálisan ajánlott klinikai dózisok egyötödétől a maximálisan megengedhető egyszerre adható adagig terjedhet. Ilyen diuretikumckra vagy más hipertenzió ellenes szerekre példaként hidrokiorotiazid, etakrinsav, amilorid, furosemid, propanolol, timolol, metildopa és klorotiazid említhető. A jelen találmány szerinti vegyületeket ta talmazó készítmény előnyösen körülbelül 5--250 mg hatóanyagot tartalmaz dózisegységenként. Ezeket a készítményeket legelőnyösebben szájon át adjuk be. Szájon át való beadásra szolgáló tipikus készítmények tabletták, kapszulák, szirupok, elixírek vagy sziszpenziók. Tipikus injektálható készítmények oldatok és szuszpenziók. Az előbb leírt készítményekben felhasználható tipikus elfogadható gyógyszerészeti hordozókra példaként a következők említhetők: cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit és szorbit; keményítők, például kukoricakeményítő, tapiokakeményítő és burgonyakeményítő; cellulóz és származékai, például (karboxi-metil) -cellulóz-nátrium, etil-cellulóz és metil-cellulóz; kalcium-foszfátok, például 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
