193127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [kromán-4,4'-imidazolin]-származékok előállítására
193127 MS(m/e) : 444(M+), 398 (M+ -HCO2-),105 (bázis, C6H5C=0+). Elemanalízis a C17H,5FIN04 képlet alapján: Számított: C 46,09; H 3,42; N 3,16; Mért: C 46,07; H 3,52; N 3,07. 5. példa A G. előállítás eljárása szerint előállított N-acetil-a-hidroxi-glicint (4,7 g, 0,035 mól) 4- -(2’-bróm-etoxi)-fluorbenzolt (4,35 g,0,02 mól) és hűtés közben keverünk és 5 perc alatt 13 ml metánszulfonsavat adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C) 18 órán át keverjük, majd jeges vízre öntjük. A kivált szilárd terméket vákuumszűréssel elválasztjuk és levegőn súlyállandóságig szárítjuk. 3,8 g (56%) tiszta N-acetil-2-(2’-bróm-etoxi)-5-fluor-fenilgIicint kapunk. O.p.: 170-178°C (bomlik). IR(KBr): 3367 (e), 1731 (e), 1595 (e), 1502 (e) cm'1. NMR(DMSO-d6) Ô: 8,6 (d, 1), 7,3 (m, 3), 5.9 (d, 1), 5,5-4,5 (széles, -OH), 4,5 (t, 2), 3.9 (m, 2), 2,0 (s, 3). MS (m/e): 334/336 (M+, Br). 6. példa Az 1. példa eljárása szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 4-(2’-bróm-etoxi)-fluorbenzol kiindulási anyag helyett az F. előállítás eljárással készített (R)-l-bróm-2-(4’-fluor-fenoxi)-propánt alkalmazunk. A fenti eljáráséval azonos mólarányokat használunk. Ebben az esetben N-benzoil-2-[(2’R)-l’-bróm-propoxi] -5-fluor- (R) (S)-fenilglicint (83% termelés) kapunk termékként. O.p.: 203-210°C. NMR(DMSO-d6) Ô: 8,9 (t, 1), 8,2-7,1 (m, 8), 6,1 (d, 2), 4,7 (m, 1), 3,7 (d, 2), 1,3 (dd, 3). Elemanalízis a C18H17FBrN04 képlet alapján: Számított: C 52,73; H 4,18; N 3,42; Mért: C 52,78; H 4,22; N 3,40. 7. példa Az 1. példa eljárása szerint előállított 50 g (0,126 mól) N-benzoil-2-(2’-bróm-etoxi)-5-fluor-fenilglicint és 25 g (0,252 mól) ecetsavanhidridet visszafolyatás mellett forralunk 250 ml tetrahidrofuránban és így 4’- [2 - - (2-bróm-etoxi) -5-fluor-fenil] -2’-fenil-oxazolidin-5’-ont állítunk elő. A reakcióelegyet ezután 5°C-ra hütjük és 25,5 g (0,252 mól) trietilamin 35 ml dimetilformamidban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott reakcióelegyet ezután lassan szobahőmérsékletre (körülbelül 20°C) melegítjük és 18 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-amin-hidrogén-bromidot leszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A tetrahidrofuránt és a felesleges ecetsavanhidridet vákuumdesztilláció segítségével eltávolítjuk, és a maradék olajat etil-acetátban oldjuk. A szerves oldatot kétszer vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, 1 n sósavval és telített sóoldattal mossuk. Vízmentes magnéziumszul15 fáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Narancsszínű olajos anyagot kapunk, amely a kívánt termék; termelés 75-95%. A termék lényegében tiszta 6-fluor-2’-fenil-spiro [kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-on. A további reakcióhoz nem igényel tisztítást. IR(CH2C12): 1825 (e), 1819 (e), -1651 (e), 1492 (e) cm l. NMR(CDC13) 6: 8,2 (m, d, aromás CH), 7,8 (m, 3, m, p-benzoil CH), 7,0 (m, 2), és 6,7 (m, 1, fluor-aromás CH), 4,5 (m, 2, -CH2-0-), 2,3 (t, 2,-CH2-CH2); MS (m/e): 297 (M+), 253 (M+- C02), 104,9 (bázis, C6H5C=0+). 8. példa 2,363 kg (6,0 mól) N-benzoil-2-(2’-bróm-etoxi)-5-fluor-fenilglicin 1,8 1 száraz dimetilformamidban készült szuszpenziójához egy részletben 1,218 kg (11,9 mól) ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet egy 10°C-os vízfürdővel 20°C-ra hűtjük, majd lassan, 40 perc alatt 1,218 kg (12 mól) trietil-amint adunk hozzá. A beadagolás folyamán az elegy oldattá válik, majd röviddel ezután (a beadagolás vége előtt) a trietil-amin-hidroklorid hirtelen kikristályosodik. A beadagolás ideje alatt az elegy hőmérséklete lassan 20°C-ról 55°C-ra emelkedik, végül 40°C-ra esik. A reakcióelegyet ezután 50°C-ra melegítjük és 30 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, hogy a reakció teljes lejátszódását biztosítsuk. A csapadékos elegyet ezután 25°C-ra hűtjük és 6 1 toluolt, valamint 6 1 vizet adunk hozzá. Két réteget kapunk, a vizes fázist elválasztjuk és 3 1 toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos oldatokat 3x3 1 vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton (2 lbs) megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,866 kg, kívánt 6-fluor-2’ - -fenil-spiro [kromán-4,4’-oxazolidin] -5’-on-t sárga olajos anyagot kapunk. 9. példa 1,5 g (0,0045 mól), 5. példa szerinti eljárással előállított, N-acetil-2-(2’-bróm-etoxi)-5-fluor-fenilglicint oldunk 5 ml dimetilformamid és 0,9 g (0,009 mól) ecetsavanhidrid elegyében. A szerves oldatot szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C) keverjük és gyorsan, egy részletben 0,9 g (0,009 mól) trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten, majd egy órán át 60°C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük és 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldatot 2x25 ml vízzel, 1x15 In sósavval, 1x10 ml vízzel és végül 10 ml telített sóoldattal mossuk. A mosott extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, a szárítószert leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amely 6-fluor-2’-metil-spiro [kromán-4,4’-oxazolidin] - 5’ - on. Termelés 1,0 g (100%). NMR(CDC13) 6: 7,1 (m, 2), 6,7 (m, 1), 4,4 (m, 2), 2,4-1,8 (m, 5). 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
