193127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [kromán-4,4'-imidazolin]-származékok előállítására
193127 A terméket további analízis céljából 6 ml 3 n vizes nátriumhidroxiddal 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, megsavanyítjuk és 0,7 g (a bróm-etoxi) kiindulási anyagra számítva 60% termelés) , N-acetil-4-amino-6-fluor-kromán-4- -karbonsavat kapunk. O.p.: 229-234°C (bomlik); MS (m/e) : 253 (M+), 209 (M+-C02). 10. példa 25 g (0,061 mól) 6. példa eljárása szerint előállított N-benzoil-2- [/2’R/-l’-bróm - propoxi] -5-fluor-(R) (S)-fenilglicint és 16,58 g (0,122 mól) kálium-karbonátot szuszpendálunk 100 ml acetonban, majd szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C) 9,2 g (0,09 mól) ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben csapadékként sók (például káliumbromid) válnak ki. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és 17 g narancsszínű olajat kapunk, amely lényegében tiszta 6-fluor-2(R)-metil-2’-fenil-spiro [kromán-4,4’-oxazolidin] -5’-on. NMR(CDC13) 6: 8,2 (m, 2), 7,7 (m, 3), 7,1 (m, 2), 6,7 (m, 1), 4,7 (m, 1), 2,4-2,0 (m, 2), 1,5 (m,3) 11. példa A 7. példa eljárása szerint előállított, 37,4 g (0,126 mól) 6-fluor-2’-fenil-spiro [kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-on-t 125 ml hangyasavban oldjuk és a savas oldathoz 100 ml tömény (36%-os) sósavat adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük, majd éjszakán át (körülbelül 16 óráig) szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C) keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 250 ml vizet adunk és kétszer diklórmetánnal extraháljuk, majd leszűrjük. A kapott vizes szűrletet vákuumban bepároljuk és nyers 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsávat kapunk hidroklorid-só formában. A vizet tartalmazó sót izopropanolban oldjuk és az alkoholos oldatot vákuumban bepároljuk, így a víz nagy részét azeotropként eltávolítjuk. Ezt a kezelést megismételjük, hogy a víz teljes eltávolítását biztosítsuk, majd a kapott olajos maradékot acetonban oldjuk és éterrel kezeljük, hogy a kívánt só csapadékként kiváljon az oldatból. A kicsapott terméket vákuumszűréssel leszűrjük, dietiléterrel mossuk és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. 60-85% termeléssel tiszta 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. O.p.: 253-254°C (bomlik). IR(KBr): 3650-2300 (széles), 1731 (e,-COOH 1497 (e) cm'1. 12. példa 4,0 g (0,016 mól) N-acetil-4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsavat, amelyet a 9. példa eljárása szerint készítünk, 15 ml hangyasav és 10 ml tömény sósav elegyében 6 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítünk. Az illékony komponenseket vákuumdesztilláció segítségével eltávolítjuk az 10 17 elegyből, majd a kapott nedves szilárd anyagot vákuumszűréssel elválasztjuk és levegőn sűlyállandóságig szárítjuk. 3,5 g (88%) tiszta 4 - amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav - hidrokloridot kapunk. O.p.: 266-267°C (bomlik). A tiszta termékét infravörös spektroszkópiás, vékonyrétegkromatográfiás és nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer segítségével, valamint elemanalízissel azonosítottuk. Elemanalízis a C10H10FNO3.HCl képlet alapján: Számított: C 48,50; H 4,48; N 5,66; Mért: C 48,37; H 4,51; N 5,54. 13. példa 3.0 g (0,0096 mól) 6-fluor-2(R)-metil-2’-spiro [kromán-4,4’-oxazolidin] -5’-ont, amelyet a 10. példa eljárása szerint készítünk, 10 ml hangyasav és 10 ml tömény sósav elegyével hat órán át visszafolyatás mellett forrás hőmérsékleten melegítünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre (körülbelül 20°C) hűtjük. Ezután vákuumban bepároljuk és szilárd maradékot kapunk. Ez nyers 4-amino-6-fluor-2 (R) -metil-kromán-4-karbonsavhidroklorid és benzoesav keveréke, amelyet vízben oldunk és kétszer dietiléterrel mosunk. A vizes fázist ezután 1 n nátrium-hidroxiddal 5 pH értékre lúgosítjuk és vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet izopropanolban oldunk és az alkoholos oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonnal eldolgozzuk és a kívánt terméket kristályos szilárd anyagként nyerjük ki. 1,0 g (46%) tiszta 4-amino-6-fluor-2(R)-metil-kromán-4-karbonsavat kapunk. O.p.: 229-233°C (bomlik). IR(KBr) : 1624 (e), 1564 (e), 1489 (e), 1444(k) cm"1. NMR (250 MHz, D20) 6: 7,25-6,9 (m, 3), 4,9 (HÓD), 4,35 (m, 0,5, ^CH, egyik diasztereomer), 2,7- 2,28 (m, 2), 1,5 és 1,48 (dd, 3). 14. példa 75 ml jól kevert és -10°C-0°C közötti hőmérsékleten tartott metanolhoz 19 ml tionilkloridot csepegtetünk. Az elegyhez all. példa eljárása szerint előállított 15 g (0,071 mól) 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsavat adunk szilárd anyagként, majd a hőmérsékletet lassan szobahőmérsékletre (körülbelül 20°C) emeljük. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten, majd körülbelül 16 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten keverjük. Ezután lehűtjük és a metanolt vákuumdesztilláció segítségével eltávolítjuk és így sűrű folyadékot kapunk maradékként. A maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk és a kapott szilárd iszapot vákuumban leszűrjük. 18 g (97%) tiszta metiI-4-amino-6-fluor-kromán-4-karboxilát-hidrokloridot kapunk. O.p.: 200-202°C (bomlik). A szilárd aminosav-metilészter-hidrokloridot (18 g) ezután 60 ml vízben oldjuk, és etil-acetátot rétegezőnk fölé. Az elegyet jeges 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
