193127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [kromán-4,4'-imidazolin]-származékok előállítására
193127 teljessé nem válik. A reakcióidő nem döntő befolyású, előnyösen a kezdeti reakciót legalább 16 órán át végezzük szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C-on) és ezután magasabb hőmérsékleten (például 100-120°C-on) körülbelül 2-5 óra alatt fejezzük be. Ezzel a módszerrel a rezolvált aminósavésztert először in situ a megfelelő 4-ureido-származékká alakítjuk, amely az elsődleges reakciótermék szobahőmérsékleten. Ezt a közbenső terméket nem izoláljuk, de vékonyrétegkromatográfiás és nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer segítségével kimutattuk a keletkezését és azt, hogy a szobahőmérsékleten végrehajtott reakció során, lassú reakcióban a hidantoinvégtermék is keletkezik. Amikor az aminosav-észter teljesen átalakult ureido-észterré, a magasabb hőmérsékleten történő kezelés lehetővé teszi a spiro-hidantoin-vegyületté történő gyürüzárást, amely ezen a hőmérsékleten gyorsabban játszódik el. Amint korábban leírtuk, az átalakításban előnyösen alkalmazható alkálifém-cianát lehet nátrium- vagy káliumcianát és ezt a (VI) általános képletü kiindulási észterre vonatkoztatva ekvimoláris mennyiségben kell alkalmazni, de előnyösebben feleslegben, legelőnyösebben egy mól feleslegben alkalmazzuk. A reakciólépés befejezése után a kívánt spiro-hidantoinvégterméket a szokásosan alkalmazott módszerekkel, például először a reakcióelegy vákuumban történő bepárlásával, majd víz hozzáadással a maradékból a terméket csapadékként leválasztva, illetve a maradék vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal való extrahálásával, majd a szerves oldat tisztításával és a szerves oldószer eltávolításával, stb. könnyen kinyerhetjük a reakcióelegyből. Ezzel az eljárással a (VI) általános képletü, ahol R jelentése hidrogénatom, (S)-metil-4- -amino-6-fluor-kromán-4-karboxilátot, (S) - - metil - 6 - fluor - 4-ureido-kromán-4-karboxiláton keresztül a (VII) általános képletü (4S) -6-fluor-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dionná, szorbinillé, illetve a (VI) általános képletü, ahol R jelentése metilcsoport, (4S) (2R)-metil-4-amino-6-fluor-2-metil-kromán-4-karboxilátot, (4S) (2R)-metil-6-fluor-2-metil-ureido-kromán-4-karboxiláton keresztül a (VII) általános képletü (4S) (2R)-6-fluor-2-metil-spiro [kromán-4,4’-oxazolidin] -2’,5’ -dionná, (2R)-metil-szobinillé, alakíthatjuk. Más eljárás szerint a (IV) általános képletü aminosav hidrogénhalogenidje ismert módon ugyancsak három reakciólépésben, a kívánt (VII) általános képletü spiro-hidantoin gyűrűs vegyületté alakítható. Részletesebben ebben az eljárásban az aminosav-hidrogénhalogenidet vízben alkálifém-cianáttal reagáltatjuk és a megfelelő 4-ureido-származékká alakítjuk, majd ezt a racém közbenső terméket vagy (d)-( + )-( 1-fenil-etil)-aminnal vagy ( 1 )-(-)-efedrin-sóként rezolváljuk és a kívánt diasztereomer sót kapjuk, amelyet jégecetben melegítve a végtermékké ciklizá-9 lünk. Ezt az eljárást is részletesen ismertetjük a példánkban, és bemutatjuk a találmány szerinti speciális eljárást a (4S) (2R)-6-fluor-2-metil-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’ -dión, azaz a 2(R) -metil-szorbinil előállítására. A találmány szerint^ fent ismertetett speciális 2(R)-metil-szorbim! előállítási eljárás során előállított 4-amino-6-fluor-2(R)-metil-kromán-4-karbonsav, 6-fluor-2(R)-metil- 4- ureido-kromán-4-karbonsav és a (4S) (2R) -6-fluor-2-metil-4-ureido-kromán-4-karbonsav (d)-(+)-(l-fenil-etil)-aminnal, illetve 1 -(-)efedrinnel képzett sói új vegyületek. A találmány szerinti hatlépéses eljárás kiindulási anyagai, a kisszénatomszámú (I) általános képletü ß-(4-fluor-fenoxi)-alkil-haiogenidek, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése halogénatom,és az R’CONCH(OH) COOH általános képletü N-acil-a-hidroxi-glicinek, ahol az általános képletben R’ jelentése íenilcsoport vagy maximálisan négy szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ismert vegyületek és a kereskedelemben kaphatók, vagy egyszerű kereskedelmi kiindulási anyagokból irodalmi eljárással előállíthatok. Ezek előállítási eljárását az A-G. előállítási példákban részletesen ismertetjük. A találmány szerinti eljárás előnyei többfélék: kiküszöböli a nagyon mérgező brucin alkalmazását és nem igényli nagy térfogatú oldószer alkalmazását; a reakciólépések száma nyolcról hatra csökkent és így az eljárás gazdaságosabb; a találmány szerinti eljárásban a dehidratálási, spiroalkilezési reakciólépés termelése igen magas; az eljárásban nem alkalmazunk akrilnitrilt vagy káliumcianidot, amelyek speciális kezelést igényelnének; az eljárás (3) lépése lehetővé teszi a (IV) általános képletü, kívánt aminosav könnyű izolálását és ez a megfelelő metilészter enzimes rezolválását teszi lehetővé; végül a (2R)-metil-szorbinil (VII) általános képletü vegyület, ahol az általános képletben R jelentése metilcsoport, előállítása során a 2-helyzetű metil-szubsztituens konfigurációja meghatározott, mert az eljárás nem a C-2 racemáton keresztül zajlik, hanem a fenti szénatom konfigurációja az (I) általános képletü (amelyet a természetes (S)-etil-laktátból állítunk elő) vegyületben meglevő konfiguráció, és az változatlan marad az eljárás során. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. A. előállítás A 2-(4’-fluor-fenoxi)-etilbromidot p-fluor-fenolból és 1,2-dibróm-etánból állítjuk elő egy lépésben C.S. Marvei és munkatársai fenoxi-etilbromidra leírt eljárása szerint (C.S. Marvei és munkatársai, „Organic Synthesis", Collective Vol. I., H.Gilman és A.H. Blatt, Editors, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., 1944, p. 436). Esetünkben a reakcióban fenol helyett p-fluor-fenolt alkalmazunk kiindulási anyagként. A tiszta végtermék 2-(4’ -10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
