193127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [kromán-4,4'-imidazolin]-származékok előállítására
-fluor-fenoxi)-etilbromid, más néven 4 (2’-bróm-etoxi)-fluorbenzol (termelés 86%), színtelen, szilárd anyag. O.p.: 58-60°C. Mágneses magrezonancia-spektroszkópiai és elemanalízis segítségével azonosítottuk. ^ NMR(CDCL3) ó: 7,1 (m, 4, aromás ^CH), 4,3 (t, 2, -OCH2-) 3,7 (t, 2, BrCH2). Elemanalízis a C8H8BrFO képlet alapján: Számított: C 43,84; H 3,65; Mért: C 44,03; H 3,70. B. előállítás Az A. előállítás eljárás szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,2-dibróm-etán helyett 1,2-diklór-etán kiindulási anyagot alkalmazunk ugyanolyan mólarányban. A termék 2-(4’-fluor-fenoxi)-etilklorid vagy 4-(2’-klór-etoxi)-fluorbenzol (termelés 66%), színtelen olaj, amelyet magmágneses rezonancia-spektroszkópiás analízissel azonosítottunk NMR(CDC13) 6: 7,0 (m, 4), 4,2 (t, 2), 3,8 (t, 2). C. előállítás 139 g (0,53 mól) trifenil-foszfin 1,5 1 benzolban készült oldatához hat részletben 134,5 g (0,53 mól) jódot adunk. A kapott elegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 79 ml (0,98 mól) piridint, ezt követően a 4,341,905 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás eljárása szerint előállított 2-(4’-fluor-fenoxi)-etanol (50 g 0,32 mól) 250 ml benzolban készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C-on) keverjük, majd 200 ml metanollal hígítjuk. A kivált csapadékot vákuumszűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet 500 ml vízzel több részletben, 10%-os vizes nátriumbiszulfit-oldattal (500 ml), vízzel (500 ml), In sósavval (2x500 ml) és telített sóoldattal (200 m) mossuk. Ezután a benzolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz hexánt adunk. 78 g (92%) tiszta, fehér, szilárd 2-(4’-fluor-fenoxi) -etiljodidot kapunk. O.p.: 41-43°C. NMR(CDC13) Ô: 7,0 (m, 4), 4,2 (t, 2), 3,4 (t, 2). D. előállítás 7,5 g (0,067 mól) p-fluor-fenol, 7,9 g (0,067 mól) (S) - etil - laktát és 18,7 g (0,067 mól) trifenil-foszfin 100 ml tetrahidroíuránban készült oldatához keverés közben, 15 perc alatt 12,5 g (0,067 mól) dietil-azo-dikarboxilát 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C-on) keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz 150 ml dietiléter és 150 ml hexán elegyét adjuk, amikor csapadék válik ki. A csapadékot leszíLrjük, hexánnal mossuk és eldobjuk. A szűrletet In vizes nátriumhidroxid-oldattal (2x x50 ml), vízzel (50 ml), majd telített sóoldattal (50 ml) mossuk, végül magnéziumszul11 fáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot vákuumdesztillációval tisztítjuk. 10,2 g (72%) tiszta (R)-etil-2-(4’-fluor-fenoxi)-propionátot kapunk; f.p.: 90-92°C (0,7 Hgmm). (a)ő5* : +37,4 (c = 2,148, CHC13); IR(CDC13): 1748 ( C=0) cm'1; - ^ NMR(CDC13) Ô: 7,0 (m, 4, aromás ^CH), 4,8 (q, 1), 4,3 (q, 2), 1,6 (d, 3), 1,3 (t, 3). Elemanalízis a CnH13F03 képlet alapján: Számított: C 62,26; H 6,13; Mért: C 62,25; H 6,22. E. előállítás A D. előállítás eljárása szerint előállított 27,3 g (0,129 mól) (R)-etil-2-(4’-fluor-fenoxi) -propionát 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 3,8 g (0,1 mól) lítiumalumíniumhidrid 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd a kevert elegyhez 30 ml 10% víztartalmú tetrahidrofuránt, 8 ml telített vizes nátriumszulfát-oldatot csepegtetünk, végül 5 g nátriumszulfátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át (körülbelül 16 órán át) szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C-on) keverjük és így biztosítjuk a felesleges hidrid megbontását. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és meleg tetrahidrofuránnal (2x x75 ml) mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A maradék olajat 150 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott olajat vákuumdesztilláció segítségével megtisztítjuk. 20,3 (94%) tiszta (R)-2-(4’-fluor-fenoxi)-propanolt kapunk. F. p.: 85-95°C (0,6 Hgmm); (a)íT: -33,0° (c = 2,125, MeOH) ; NMR(CDC13) 6: 7,1 (m, 4), 4,4 (m, 1), 3,8 (d, 2), 3,0 (széles s, OH), 1,3 (d, 3). F. előállítás 20 g (0,118 mól) (R)-2-(4’-fluor-fenoxi) -propanol (amelyet az E. előállítás eljárása szerint készítünk) és 32,4 g (0,124 mól) trifenil-foszfin 75 ml dimetilforijiamidban készült oldatához 19,8 g (0,124 mól) brómot csepegtetünk. Az elegyet eközben jeges,vizes fürdő segítségével hűtjük. Ezután a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 3x200 ml vízzel, 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 150 ml vízzel és végül 75 ml telített sóoldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert leszűrjük és a szürletet vákuumban betöményítjük. Iszapos elegyet kapunk, amelyet 250 ml hexánnal hígítunk és fél óráig keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és a hexános szűrletet vákuumban bepároljuk. 12 7 193127 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
