193124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj kristálymódosulatok előállítására.
5 193124 Előnyösen úgy járunk el, hogy a 3-amino-I-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsav vizes szuszpenzióját a dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-l.l-difoszfonát képződéséhez minimálisan szükséges mennyiségű vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk, vagyis a 3-amino-l - -hidroxi-propán-l,l-difoszfonsav vizes szuszpenziójához annyi vizes, előnyösen körülbelül 30-40%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, míg a reakcióelegy pH-értéke legalább 7, előnyösen körülbelül 7,2-7,5. Valamely telítetlen, előnyösen vizes dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán - 1,1 - difoszfonát-oldatot telítetté szokásos módon alakítunk át, például bepárlással, vagyis az oldószer — előnyösen a víz - feleslegének elpárologtatósával, valamely, vízzel elegyedő olyan hígítószernek a hozzáadásával, amelyben a dinátrium-3-amino-1 -h id roxi-propán -1,1 -diíoszíonát kevésbé oldódik, mint vízben, vagy, indirekt módon, a dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonát telítettségi koncentrációjának csökkentésével, például lehűtés útján, vagy, másodsorban, azonos ion hozzáadásával, így kisózással. A dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-1,1- -difoszfonát telítettségi koncentrációja víztartalmú oldatban erősen függ a hőmérséklettől. Ez lehetővé teszi, hogy a kiindulási hőmérséklet megfelelő megválasztásával a kristályosodást úgy irányítsuk, hogy a kristálynövekedés túlnyomórészt a kényelmesen uralható, körülbelül 0°C-tól körülbelül 50°C-ig terjedő hőmérséklettartományban következik be. Ennek megfelelően a kristályképződést előnyösen legalább 50°C-on, előnyösén körülbelül 50°C- tól körülbelül 80°C-ig, különösen körülbelül 55°C-tól 70°C-ig terjedő hőmérsékleten indítjuk meg. Ezáltal • biztosítjuk, hogy körülbelül 0-5°C-on az oldott dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-diíoszfonátnak legalább 95%-a a találmány szerinti kristályvíz-tartalmú kristálymódosulat alakjában (E módosulat) kristályosodik ki. Amennyiben a kristályképződést körülbelül 50°C alatt, 'például 45°C-on indítjuk meg, úgy a B módosulat képződhet, amely azonban melegítéssel az A módosulattá alakítható át, ami azután vízzel való kezelés útján a találmány szerinti E módosulattá alakítható át. Az előzőekben leírt kristályosítási eljárás előnyösen kivitelezési alakjánál például egy körülbelül 10-55%-os, előnyösen körülbelül 12-28%-os, vizes dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonát-oldatot körülbelül 70°C-tól körülbelül 80°C-ig terjedő hőmérsékleten,például körülbelül 75°C-on a dinátri um-3-amino-l-hid roxi-propán-1,1-difoszfonát telítettségi koncentrációjáig bepárlunk, megindítjuk a kristályképződést, lassan körülbelül 0-5°C-ra lehűtjük és az elkülönített terméket körülbelül 20°C-tól körülbelül 40°C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 35°C-tól körülbelül 40°C-ig terjedő hőmérsékleten megközelítően súlyállandóságig szárítjuk.Egy másik,különösen előnyös kiviteli váltó- 4 zatnál egy körülbelül 35-45%-os, például körülbelül 40%-os,körülbelül 70-80°C-ra melegített vizes oldatot lassan 55°C-nál nem alacsonyabb hőmérsékletre hűtünk, mig a kristályképződés megindul, ezután lassan—például körülbelül 2 óra alatt — először körülbelül 20-25°C-ra lehűtjük, körülbelül 35-45, például körülbelül 40 térfogatszázalék (az összes víz mennyiségére számítva) etanolt öntünk hozzá, lassan — például I óra alatt-1- tovább hűtjük 0-tól körülbelül 5°C-ig terjedő hőmérsékletre, bizonyos ideig—például körülbelül 1 órán át—ezen a hőmérsékleten keverjük és az elkülönített terméket körülbelül 20°C-tól körülbelül 40°C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 35°C-tól körülbelül 40°C-ig terjedő hőmérsékleten megközelítően súlyállandóságig szárítjuk. A 3-amino-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsav semlegesítésénél felszabaduló semlegesítési hő előnyösen hasznosítható, annak érdekében, hogy a kristályképződési hőmérséklet eléréséhez szükséges energiaszükségletnek legalább egy részét fedezzük. A találmány a dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-l.l-difoszfonátnak az új, kristályvíztartalmú E módosulatban való azon előállítási eljárására is vonatkozik, amelynek során a 3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat egy, ennek részleges semlegesítésére alkalmas bázisos nátriumsóval reagáltatjuk. Ezt az eljárást az jellemzi, hogy a 3-amino-l -hidroxi-propán-1,1 -difoszfonsavat víztartalmú szuszpenzióban és/vagy oldatban í szükséges mennyiségű vizes nátrium-hidrcxid-oldattal reagáltatjuk, a képződött dinátr ium-3-amino-l -hid roxi -propán -1,1- diíoszíorátot legalább telített, víztartalmú oldatból az új, kristályvíz-tartalmú kristályformában kristályosítjuk, a terméket elkülönítjük és normál vagy némileg magasabb hőmérsékleten szárítjuk. Ennek során a reakciókörülményeket előnyösen úgy választjuk meg, hogy a semlegesítést körülbelül 35°C-tól körülbelül 85°C-ig terjedő, előnyösen körülbelül 35°C-tól körülbelül 55°C-ig vagy körülbelül 50°C-tól körülbelül 85°C-ig terjedő hőmérséklettartományban, a kristályképződést legalább körülbelül 50°C-on, például körülbelül 50°C-tól körülbelül 75°C-ig, előnyösen körülbelül 50°C- tól körülbelül 55°C-ig, vagy körülbelül 55°C- tól körülbelül 70°C-ig terjedő hőmérsékleten és a kristálynövekedést túlnyomórészt körülbelül 50°C-tól körülbelül 0°C-ig terjedő hőmérséklettartományban hajtjuk végre. A dinátrium-3-amino-1 -hidroxi-propán-1,1- -difoszfonátnak ezen, az új, kristályvíz-tartalmú kristálymódosulatban való kristályosítását legalább telített víztartalmú oldatból és egy ilyen oldat in situ-előállítását kombináló, előnyös kiviteli változatnál például 10 súlyrész 3-amino-l-hidroxi-propán-1,1-diíoszfcnsavat, amit körülbelül 18-23, például körülbelül 20 térfogatrész vízben körülbelül 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
