193124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj kristálymódosulatok előállítására.
193124 relatív nedvességtartalmának körülbelül 10-től körülbelül 95%-ig terjedő tartományban való változása, sem pedig a körülbelül 60°C-ra való felmelegítés, még kvázi-izotermiás körülmények között sem, sem pedig a 3 hónapos tárolás körülbelül 40-60°C-on és körülbelül 30-55%-os relatív légnedvesség-tartalomnál, sem a 3 heti tárolás szobahőmérsékleten és körülbelül 92%-os relatív légnedvességnél nem idézi elő a röntgen-pordiagram vagy az IR-spektrum kimutatható változását. A dinátrium-3-amino-1 -hidroxi-propán-1,1 - -difoszfonát találmányunk szerinti E módosulata ennek megfelelően nehézségek nélkül dolgozható fel, tárolható, enterálisan, így orálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekké, így előállításával első esetben nyílt meg a gyakorlatilag alkalmazható út a dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonát enterális, így orális beadására szolgáló gyógyszerkészítményeinek az elkészítésére. A dinátrium-3-amino-l -hidroxi-propán-1,1 - -difoszfonát új, kristályvíz-tartalmú kristálymódosulatának előállítására szolgáló újszerű eljárást az jellemzi, hogy a dinátrium-3-amino-1-hidroxi-propán-1,1-difoszfonátot víztartalmú oldatból kristályosítjuk, illetve a dinátrium-3-amino-1-hidroxi-propán-1,1 - difoszfonát vízben szegényebb szilárd megjelenési formáját vízzel kezeljük, a terméket elkülönítjük és normál vagy némileg magasabb hőmérsékleten szárítjuk. A dinátrium-3-amino-1 -hidroxi-propán-1,1- -difoszfonát víztartalmú oldata alatt például a dinátrium-3-amino-1 -hidroxi-propán-1,1 -difoszfonát vízben vagy víz és egy vízzel elegyedő szerves oldó- vagy hígítószerrel alkotott keverékében levő oldata értendő. Oldóvagy hígítószerként különösen rövidszéniáncú alkanolok, vagyis 1-7, előnyösen 1-4 szénatomos alkanolok jönnek számításba, nevezetesen az etanol vagy másodsorban a metanol. Előnyösek a vizes vagy az olyan vizes-etanolos oldatok, amelyek etanoltartalma nem haladja meg a 40 térfogatszázalékot. A dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-1,1- -difoszfonát vízben szegényebb megjelenési formái alatt például ennek olyan kristályos szilárd megjelenési formái értendők, amelyek kristályvíz-tartalma kevesebb, mint körülbelül 24 tömeg%, például, amelyek kristályvíz-tartalma körülbelül 5 tömeg%-tól például körülbelül 7,3 tömeg%-ig terjed, különösen a messzemenően’ vízmentes dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonát (A módosulat), valamint ennek kristályvíz-tartalmú C módosulata. A dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-1,1- -difoszfonátot víztartalmú oldatból szokásos módon kristályosítjuk, legalább telített oldatból, ennek során kristályképződési fázis és kristálynövekedési fázis különböztethető meg. A kristályképződés spontán is bekövetkezhet, például az oldatban levő lebegő szilárd részecskéken, vagy a reakcióedény, illetve 3 keverőmű felületén, de a kristályképződést célszerűen beoltással, vagyis oltókristályok bevitelével indítjuk meg. Amennyiben oltókristályok nem állnak rendelkezésre, úgy ezek — előnyösen az oldat egy alikvot részében — szokásos módon, például erőteljes rázogatással, üvegpor bevitelével, az edény falának megkarcolásával vagy túlhűtéssel, előállíthatok. Ügy is eljárhatunk azonban, hogy az oldat teljes térfogatát csekély mértékben — vagyis néhány, például 2-5°C-szal-aláhűtjük a spontán kristályképződés elősegítésére, majd újból felmelegítjük a kiindulási hőmérsékletre. A kristálynövekedést különösen a telítettségi koncentráció csökkentésével segítjük elő, például lehűtéssel vagy olyan hígítószer hozzáadásával, amelyben a dinátrium-3-amino-1 -hidroxi-propán-1,1 -difoszfonát kevésbé oldódik, mint vízben; ilyen az említett, vízzel elegyíthető hígítószerek egyike, vagy a két említett és adott esetben további megfelelő intézkedés kombinálásával. Ennek során a lehűtési sebességet, illetve a hígítószer hozzáfolyási sebességét úgy kell összehangolni a kristálynövekedési sebességgel, hogy az oldat jelentős túltelítettségét elkerüljük. A képződött új, kristályvíz-tartalmú kristálymódosulat a biner szilárd (folyékony rendszerek szétválasztására rendelkezésre álló, tetszés szerinti módszer segítségével különíthető el víztartalmú szuszpenziójából, például szűréssel, nyomás alatti szűréssel (Jeszívatással"), centrifugálással vagy dekantálással. A visszamaradó anyalúg-maradványokban levő szennyeződések eltávolítására vízzel vagy előnyösen 1-7, mindenekelőtt 1-4 szénatomos vizes alkanollal, például körülbelül 40-60%-os etanollal vagy 50-75%-os metanollal utánmoshatjuk. A szárítást normál vagy némileg magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 15°C- tól körülbelül 60°C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 18°C-tól körülbelül 25°C-ig (szobahőmérséklet) vagy körülbelül 35°C-tól körülbelül 40°C-ig terjedő hőmérsékleten és megközelítően súlyállandóságig folytatjuk. A szárítás meggyorsítására csökkentett nyomás alatt is dolgozhatunk, ennek során az úgynevezett vízlégszivattyúval létesített vákuum (körülbelül 5-25 mbar) teljesen elegendő. A dinátrium-3-amino-1 -hidroxi-propán-1,1- -difoszfonát legalább telített oldatait szokásos módon állítjuk elő, például az említett vegyület szilárd megjelenési formájának feloldásával, vagy előnyösen in situ állítjuk elő, a 3-amino-1 -hidroxi-propán-1,1-difoszfon savnak egy bázisos nátriumsóval, víztartalmú közegben végzett részleges semlegesítése és szükség esetén a dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-1,1 -difoszfonát először telítetlen oldatának a telítetté való átalakítása útján. A 3-amino-1 -hidroxi-propán-1,1 -difoszfonsav részleges semlegesítésére alkalmas bázisos nátriumsó például a nátrium - hidroxid vagy a nátrium-karbonát. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
