193113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-tiazolo [4,5-g] -kinolin-származékok előállítására
1 193113 A találmány oktahidrotiazolo [4,5-g] kinolin-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Ezek az új vegyületek hatásos D-2 dopamin-hatásnövelő anyagok. Az a feltevés, hogy különböző testszövetek két dopamínreceptort tartalmaznak, csak az utóbbi időben került általánosan elfogadásra. Ezek a receptorok a D-l és a D-2 receptorok. Bizonyos D-2 dopamin-receptorhatásnövelő anyagok ismertek, így a lergonitril és a pergolid, amelyek ergolinok, és az LY141865, amely ergolin rész-szerkezettel rendelkezik és amely a 4,198.415 számú USA-beli szabadalmi leírásban van leírva. A D-2 hatásnövelő anyag felhasználható Parkinson-kórban szenvedők gyógyítására, valamint olyan állapotban lévő betegek kezelésére, akiknél a keringő prolaktin feleslegben van, így a galactorrhea gyógyításé ra. Az LY141865 [transz-(±)-5-(n-propil) - -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(és 2H) pirazolo [3,4-g] kinolin] csökkenti a magas vérnyomást is emlősöknél, helyi fokozott vérnyomás előfordulása nélkül. Ez a vérnyomáscsökkentő hatás a transz- (±1 -racemát sztereoizomerjeinek csak egyikénél, a transz-( — [izomernél [4aR,8aR-enantiomer] van meg. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű transz(±)-2-megfelelően helyettesített-5-alkil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidrotiazolo [4,5-g] kinolin-származékokat állítunk elő. Ebben a képletben R jelentése metil-, etil- vagy n-propil-csoport; R1 jelentése H, -OH csoport, klór- vagy brómatom, metilcsoport,-NH2csoport,-NHC1_3 alkilcsoport, -N/C, 3alkil)2 csoport, 1-pirrolidinil-csoport, -NHCOC, 3alkilcsoport vagy feni 1 -C |_^a 1 ki 1-NH-csoport. Az eljárás kiterjed e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek hatásos gyógyszerhatóanyagok, például dopaminhatásnövelő anyagok, de egyesek használhatók közbenső vegyietekként is, például azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése -NH2 csoport, olyan vegyületekké acilezhetők, amelyekben R1 jelentése -NHCOCr3alkilcsoport, vagy olyan vegyület, amelyben R1 jelentése H, C^alkil-jodiddaí kezelhető például kvaternersó előállítása végett. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése halogénatom [például a transz (±)-2-bróm-5-(C,.3-egyenes láncú alkil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidrotiazolo - [4,5-g] kinolinok, amelyek D-2 dopamin-hatásnövelő anyagok) közbenső vegyületekként is használhatók az (1) általános képletnél leírt bizonyos 2-helyettesített-származékok előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek D-2 dopamin-hatásnövelő anyagok és hatásuk 2 olyan kísérletekben mutatható ki, amelyek a prolaktin-kiválasztás gátlását mutatják be Parkinson-kórban szenvedő betegek gyógyításánál, szexuális rendellenességek, szorongásos vagy depressziós állapotok kezelésénél vagy vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagaként. \z (I) általános képletben, ha R1 jelentése -OH csoport, akkor a vegyület a (II) általános képletű enol-forma, a transz-(±)-5-(egyenes láncú-C,_3-alkil) -4,4a,5,6,7,8,8a,3- -oktahidrotiazolo [4,5-g] -kinolin-2( 1H) -on. Ebben a képletben a „C^-alkir-csoport megjelölés metil, etil-, n-propil- és izopropil-esoportot képvisel, míg az „egyenes láncú-C,_3-alkir-csoport csupán az első három gyököt foglalja magában. A „halogénatom" meg jelölés a periódusos rendszer hetedik főcsoportjába tartozó klór- és brómatomot jelenti. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszer észetileg elfogadható savaddíciós sói a nerr toxikus szervetlen savakból, így a sósavból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogénbromidból, foszforossavból és hasonló savakból leszármaztatott sók, valamint a nem toxikus szerves savakból, így az alifás mono- és dikarbonsavakból, fenilcsoporttal helyettesített alkánsavakból, hidroxi-alkáns^avakból és alkándisavakból, aromás savukból, alifás és aromás szulfonsavakból és hasonló savakból levezethető sók. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók a szulfátok, piroszulfátok, biszulfátok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén - -foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, kaprilátok, akrilátok, formátok, izobutirátck, kaprátok, heptanoátok, propionátok, oxa'átok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, man - delétok, butin-1,4-dioátok, hexin-1,6-dió - ától;, benzoátok, klórbenzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szl Honátok, toluol-szulfonátok, ciklobenzol-szi lfonátok, xilolszulfonátok, fenil-acetátok, feni'-propionátok, fenil-butirátok, cifrátok, laktátok, (p-hidroxi-butirátok, glikolátok, malátok, tartarátok, metán-szulfonátok, propán-szr lfonátok, naftalin-1-szulfonátok, naftalin -2-szulfonátok és hasonló sók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyietek kvaterner C,.3-alkil-halogenidsói is, amelyekben R1 jelentése H és R jelentése az előzőekben megadott. Ilyen kvaternersók a metíl-jodidok, etil-jodidok, metil-kloridok, n-propil-bromidok és hasonló sók. Az (I) vagy (III) általános képletű vegyietek gyógyszerhatóanyagokként kerülnek felhasználásra, mint szabad bázisok, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós spk vagy ha Rf jelentése H, akkor a kvaterner sók is. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
