193113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-tiazolo [4,5-g] -kinolin-származékok előállítására

3

193113

Az (I) általános képletű vegyületek két aszimmetrikus szénatomot (optikai centru - mot) tartalmaznak a 4a és 8a helyzetben és így négy sztereoizomer létezik, mint két racém pár, amelyeket rendszerint transz-(±)rracemátként és cisz-(±)-racemátként jelölünk. Az (I) általános képletű vegyület transz-racemátja a transz-(—)-sztereomerből (4aR, 8aR sztereomer), amelyet a (III) általános képlettel jelölünk, és a transz-( + )-sztereomerből (4aS,8aS sztereomer, amely a (Illa) általános képletnek felel meg, áll. E képletekben R és Rl jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. A (III) általános képlet által képviselt transz-( —)-(4aR,8aR)-sztereoizomerek, amelyekben R' jelentése eltér halogénatomtól, az (l) általános képletnek megfelelő hatásos dopamin-2 hatásnővelők alkotói és előnyösek a transz-( + )-sztereoizomerekkel szemben. A (Illa) általános képletű megfelelő transz-(-|-)-sztereoizomerek dopamin-1 hatásnövelő anyagok.

A (III) általános képletű transz-(—)-enantiomer.ek egy csoportja közbenső termék, így a 4aR,8aR-2-bróm-5-(C,-3-egyenes láncú alki!)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidrotiazolo [4,5-g] - -kinolinok.

Az olyan (III) általános képletű dopamin-2 hatásnövelő anyagok, amelyekben R1 jelentése különbözik halogénatomtól, gyógyszerhatóanyagként használhatók szabad bázisként vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóként.

A (III) általános képletű gyógyszerhatóanyagok előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben

(1) R jelentése n-propil-csoport

(2) R1 jelentése -NH2 csoport

(3) R1 jelentése -NHCH3 csoport

(4) R1 jelentése H

(5) R1 jelentése -N(CH3)2 csoport

(6) R, jelentése -NH-CO-CH3 csoport

Példaképpen felsorolunk néhány (I) vagy

(111) általános képletnek megfelelő vegyületet.

Transz- (±) -2-amino-5-etil-4,4a5,6,7,8,8a 9-oktahidrotiazolo [4,5-g] -kinolin-maleát,

Transz- (±) -2- (n-propilamino) -5- (n-pro pil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidrotiazolo [4,5-g] - -kinolin-szulfát,

Transz- (±) -5-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidrotiazolo [4,5-g] -kinolin-etiljodid,

Transz- (±) -2-dimetiiamino-5- (n-propil) - -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidrotiazolo [4,5-g] -kinolin-dihidrobromid,

4aR,8aR-2- (metil-etil-amino)-5-etil-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahídrotiazolo [4,5-g] -kinolin-szukcinát,

4aR,8aR-2-amino-5-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidrotiazolo [4,5-g] -kinolin-dihidroklorid,

Transz- (±)-2- (fenil-etil-amino) -5- (n-propil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidrotiazolo [4,5-g] - -kinolin-tartarát,

4aR,8aR-2- (benzil-amino) -5-etil-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-oktahidrotiazolo [4,5-g] -kinolin-foszfát.

4aR,8aR-2-acetilamino-5-metil-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-oktahidrotiazolo [4,5-g]-kinolin-tereftalát,

Transz- (±)-2-propionilamino-5-etil-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahidrotiazolo [4,5-g]-kinolin-d nitrobenzoát.

Transz- (±) -2-klór-5- (n-propil) -4,4a,5,6, 7,8,8a,9-oktahidrotiazolo [4,5-g] -kinolin-metánszulfonát (mezilát),

Transz- (±)-2-bróm-5- (n-propil)-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-oktahidrotiazolo [4,5-g] -kinolin-p-toluol-szulfonát (p-tozilát) és hasonló vegyii letek.

Az (I) általános képletű vegyületeket, beleértve a transz-( — )- vagy transz( + )-enantiomert is úgy állítjuk elő, hogy

valamely (V) általános képletű vegyületet, ebben a képletben R jelentése a fenti, eg/ (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben R* jelentése hidrogénatom, metil-, -NH2, -NH(l-3 szénatomos alkil), -N(l-3 szénatomcs alkil)2 vagy fenil-(1-2 szénatomos alkil)-NH-csoport, ciklizálunk olyan (1) általáros képletű vegyületekké, amelyekben R jelentése a fenti és R’ hidrogénatom, metil-, -NH2, -NH( 1 -3 szénatomos alkil), -N ( 1 -3 szénák mos alkil)2 vagy fenil-(1-2 szénatomos alkil)-NH-csoport;

majd kívánt esetben

a) valamely (la) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése a fenti, egy

(1-3 szénatomos alkil)-CO-Z általános képletű vegyülettel, amelyben Z jelenlése klór- vagy brómatom vagy (1-3 szénatoinos alkil)-CO-O-csoport, acilezünk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R jelentése a fenti, és R1 jelentése NH-CO-(1-3 szénatomos)-alkil-csoport; vagy

b) /alamely (la) általános képletű vegyületeí, ahol R jelentése a fenti, diazotálunk, majd kapott (Ib) általános képletű vegyülete", amelyben R jelentése a fenti és X megfelelő anion.

(i) vizes hipofoszforsavval reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R jelentése a fenti és R1 jelentése hidrogénatom, vagy

(ii) kupriionforrással és sósavval vagy hidrogénbromiddal reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R jelentése a fenti és R1 jelentése klór- vagy brómatom, majd kívánt esetben

valamely így kapott (Ic) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése a fenti és halo jelentése klór- vagy brómatom,

valamely savval hidrolizálunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R jelenti lse a fenti és R° jelentése -OH csoport; vagy

firrolidinnel reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R jelen4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3