193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
193108 15. példa a- [6- (l-Karboxi-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-l ,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (14. vegyület) 50 mg, a 11. példában ismertetett módon előállítható a-[6 (1-etoxikarbonil -3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-fenil-perhidro-l,4- -tiazepin-4-il] -ecetsavat az 5. példában ismertetett módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálásnak vetünk alá. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 40 mg mennyiségben2por formájában. NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm: 1,7—2,1 (2H, m, PhCH2CH2-)> 2,6—5,1 (9H, m, PhCH2-,-CH-NH-CH-CH2-S-CH-CH2-), 3.97 (2H, AB-q, deltaA6=0,27 ppm, J= = 19 Hz,iNCH2CO), 7,26 (5H, s, fenil-protonok), 7,40 (5H, s, fenil-protonok). 16. példa a- [6(R) - (1 - Etoxikarbonil -3-fenil-propil - -amino) -5-oxo-3 (S) - (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (79. vegyület) 16(a): 2(S)-(terc-Butoxi-karbonil-ami - no) -2- (2-tienil) -etanol 5,0 g D-(2-tienil)-glicint az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon a terc-butoxi-karbonil-csoport bevitelére alkalmas reakcióba viszünk. így 6,5 g mennyiségben a 79°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,43 (9H, s, terc-butil), 2,78 (1H, t, J=6,5 Hz, -OH), 3,81 (2H, kettős, d, J=5 és 6,5 Hz,-CH2), 4.98 (1H, kettős t, J=5 és 7 Hz, I =N-CH-CO), 5,34 (1H, széles d, J=7 Hz, =NH), 6,95 (2H, m, a tioféngyűrű 3-as és 4-es helyzetű szénatomjainak protonjai), 7,20 (1H, m, a tioféngyűrű 5-ös helyzetű szénatomjának protonja). 16(b) : 1 (S) - (terc-Butoxi-karbonil-amino)-l-(2-tienil)-2- (metán-szulfoniloxi) -etán A fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2(S)- (terc-butoxi-karbonil-amino) - -2-(2-tienil)-etartolból 7,07 g-t az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon metán-szulfonilezésnek vetünk alá. így 8,25 g mennyiségben a 116°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,45 (9H, s, terc-butil), 2,94 (3H, s, CH3S02-), 4,42 (2H, d, J=4 Hz, -C-CHrO-), 5,0-5,4 (2H, m, =NiJ-CH-tienil), 35 6.8— 7,25 (3H, m, à tioféngyűrű protonjai) 16(c) : S- [2(S)-(terc-Butoxi-karbonil-aminő) -1- (2-tienil) -etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidriiészter Az 1. példa (c) lépésében ismertetett módon 11,7 g L-cjsztein-p-toluol-szulfonátból, 8.8 g N-(etoxi-karbonil)-ftálimidből, 7,26 g nátrium-hidrogén-karbonátból és 8,6 g difenil-diazo-metánból előállítjuk az N-ftaloil-L-cisztein-benzhidrilésztert, majd az utóbbit 11.8 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított l(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino) -1- (2-tienil) -2- (metán-szulfoniloxi) -etánnal reagáltatjuk. így 13,7 g mennyiségben a cím szerinti, vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,40 (9H, s, terc-butil), 2.8— 3,4 (4H, m,-CH2-S-CH2), 4.8— 5,2 (3H, m,=NH,=N-CH-CO, =N-CÜ-tienil), 6,5—7,2 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai). 6,80 (1H, s, -C02CÜPh2), 7,11 és 7,18 (együtt 10H, mindegyik s, a benzhidrilcsoport fenilrészének protonjai), 7,4—7,8 (4H, m, ftaloil-protonok). 16(d): S-[2(S)-Amino-2-(2-tienil)-etii]-N-ftaloil-cisztein-trifluor-acetátsó 15,6 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított S- [2 (S) - (terc-butoxi-karbonil-amino) -2-(2-tienil) -etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilésztert az 1. példa (d) lépésében ismertetett módon trifluor-ecetsavval reagáltatunk. így 12,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül a következő (e) lépésben gyűrűzárási reakcióba visszük. 16(e) : 5-Oxo-6(R)-ftálimido-3(S)-(2-tie-~ nil)-perhidro-1,4-tiazepin 12,8 g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított S- [2(S)-amino-2-(2-tienil) - -etil] -N-ftaloil-cisztein-trifluor-acetátsót az első példa (e) lépésében ismertetett módon difenil-foszforil-aziddal kondenzációs és ciklizációs reakcióba viszünk. így 2,25 g menynyiségben a 254—255°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 2.8— 3,15 (4H, m, -CH2-S-CH2 ), 4.8— 5,65 (2H, m, =N-CH-CO, =N-CH-tienil), 6.9— 7,6 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai), 7,87 (4H, s, ftaloil-protonok). 16(f): a- [5-Oxo-6(R)-ftálimido-3(S)-(2- -tienil)-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav - -terc-butilészter 1,3 g, a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 5-oxo-6(R)-ftá!imido-3(S)-(2-tienil)-perhidro-l,4-tiazepint az 1. példa 36 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
