193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
193108 (f) lépésében ismertetett módon bróm-ecetsav-terc-butilészterrel reagáltatunk. így 0,99 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 211-212°C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,36 (9H, s, terc-butil), 2.8— 4,2 (6H, m, -CH2-S-CH2-, =NCH2CO), 5,4—5,9 (2H, m, /N-Íh-Ío, =N-CH-tienil), 6.9— 7,45 (3H, m, a tioféngyűrü protonjai), 7.6— 8,0 (4H, m, ftaloil-protonok). 16(g) : a- [6(R)-Amino-5-oxo-3(S)-(2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter 1,18 g, a fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított a- [5-oxo-6(R) -ftálimido-3 (S) - (2-tien il) - perhidro-1,4-ti a zep in-4-il] - -ecetsav-terc-butilésztert az 1. példa (g) lépésében ismertetett módon metil-hidrazinna! kezelünk a ítaloilcsoport lehasítása céljából, így 0,77 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában. NMR-spektrum (CDCl3) delta ppm: 1,38 (9H, s, terc-butil), 2,41 (2H. széles s, -NH2), 2.7— 3,65 (4H, m, -CH2-S-CH2-), 3,68 (2H, AB-q, Aó=0,48 ppm, J=17 Hz, =NCH2CO), 4,33 (1H, kettős d, J=6 és 7 Hz, i NH2-CH-CO), 5,44 ( 1H, kettős d, J=2,5 és 9 Hz, =N-CH-tienil), 6,93 (2H, m, a tioféngyűrü 3-as és 4-es helyzetű szénatomjainak protonjai), 7,26 (1H, m, a tioféngyűrü 5-ös helyzetű szénatomjának protonja). 16(h) : a- [6(R)-(1 - etoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3 (S) - (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecet sav-tere -butilészter (79. vegyület) 344 mg, a fenti (g) lépés szerint előállított a- [6(R) - amino-5-oxo-3(S)-(2-tienil)-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert az 1. példa (h) lépésében ismertetett módon N-alkilezésnek vetünk alá 406 mg 2-bróm-4-feni!-vajsav-etilészterrel. A reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét használva. A kromatografálás eredményeképpen a termék kétféle izomer, éspedig az A és a B izomer (ezek a íenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) különíthető el. Először az ...A" izomer (amelynél a fenetilcsoporthoz kapcsolódó szénatom R-konfigurációjú) eluálódik 0,17 g mennyiségben, olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz, -C02CH2CH3),. 1,40 (9H, s, terc-butil), 37 20 1.7— 2,25 (2H, m, PhCH2CH2-), 2,5—4,35 (14H, m, PhCH2CH2-CH-NH, a tiazepingyűrű protonjai, I =n-ch2co, -co2ch2ch3), 5,43 (1H, kettős d, J=2 és 9 Hz, =N-CH-tienil), 6,9—7,4 (3H, m, a tioféngyűrü protonjai), 7.20 (5H, s, fenil-protonok). Következőnek a „B" izomer (amelynél a íenetilcsoporthoz kapcsolódó szénatom S-konfigurációjú) eluálódik 0,17 g mennyiségben, olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1.28 (3H, s, J=7,5 Hz, -C02CH2CH3), 1,39 (9H, s, terc-butil), 1.8— 2,2 (2H, m, PhCH2Cíi2i, 2,55—4,2 ( 12H, m, PhCH2CH2-CHNH, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2CO), 4,16 (2H, q, J=7,5 Hz, -C02CH2CH3) 5,45 (1H, kettős d, J=2,5 és 10 Hz, =N-CH-tienil, 6,95—7,45 (3H, m, a tioféngyűrü protonjai), 7.20 (5H, s, fenil-protonok), 17. példa a- [6(R)-( 1 (S) - Etoxikarbonil- 3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3(S) - (2-tienil) -perhidro-1,4- -tiazepin-4-il] -ecetsav (15. vegyület) 160 mg, a 16. példa (h) részében ismertetett módon előállított, „B" izomer formájú a- [6(R) - (1 - etoxikarbonil - 3-fenil-propil - -amino) -5-oxo-3(S) - (2-tienil) -perhidro-1,4 - -tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport lehasítása céljából. így 118 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában. NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm: 1.29 (3H, t, J=7,5 Hz, -C02CH2CH3), 1.9— 2,35 (2H, m, PhCH2CH2-), 2,45—4,2 (9H, m, PhCH2-CH2-CH-N,-CH^S-CH-j-, =N-CH2-CO), 4,26 (2H, q, J=7,5 Hz, -C02CH2CH3), 5,03 (1H, széles t, J=6 Hz, =N c!h-CO), 5,62 (1H, kettős d, J=3 és 11 Hz, =N-ÓH-tienil), 6.9— 7,3 (2H, m, a tioféngyűrü 3-as és 4-es helyzetű szénatomjainak protonjai)-7,32 (5H, s, fenil-protonok), 7,67 (1H, d, J=5 Hz, a tioféngyűrü 5-ös helyzetű szénatomjának protonja). 18. példa a - [6 (R) - ( 1 (S) - Karboxi-3-fenil-propíl-ami - no) -5-OXO-3(S) - (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (16. vegyület) 38 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
