193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
7(d): S-(2-Amino-l-fenil-etil)-N-ftaloil --cisztein 4.8 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított S- [2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1-fenil-etil] -N-ftaloil-cisztein-benz - hidrilésztert tartalmazó anizolos oldat 30 miének és 40 ml trifluor-ecetsavnak az elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A visszamaradó olajos anyagot diizopropil-éteres dekantálással mossuk. A mosás után a kapott oldathoz 50 ml vizet, majd 5 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az ezt követően végzett keveréskor 2,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyület csapódik ki. Ezt azután elkülönítjük, majd további tisztítás nélkül az ezután következő (e) lépésben gyűrűzárási reakcióba visszük. 7 (e) : 2-Fenil-6-ftálimido-perhidro-l ,4-tiazepin-5-on 2,0 g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított S-(2-amino-l-fenil-etil)-N-ftaloil-ciszteint tartalmazó dimetil-formamidos oldatból 40 ml-hez hozzáadunk 830 mg 1-hidroxi-benztriazol-monohidrátot és 1,13 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 300 ml etil-acetátot adunk. Az oldhatatlan részt szűrés útján eltávolítjuk, majd a szűrletet vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a kristályok formájában kivált terméket kiszűrjük. Kismennyiségű etil- acetáttal és diizopropil-éterrel végzett mosás után 2,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 200°C körül meglágyul és 240-247°C hőmérsékleten megolvad. NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm: I 3,9—4,4 (5H, m, Ph-CHS-, -CH2S-, -CH2N=), 5,38 (1H, kettős d, J=3 és 9 Hz, =N-CHC=0), 7,41 (5H, s, fenil-protonok), 7,93 (4H, s, ftaloil-protonok), 8,18 (1H, széles t, J=6 Hz,>NH). 7 (f) : a- [5-Oxo-2-fenil-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter 1.9 g, a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállítható 2-fenil-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-5-on dimetil-formamidos oldatából 20 ml-hez hozzáadunk 0,35 g 50 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd 2 g bróm-ecetsav-terc-butilésztert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil - acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük . alá, eluáló-29 16 szerként etil-acetát és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét használva. Az eluálás során kétféle diasztereomert különítünk el. Ezek a 2-helyzetü szénatomra vonatkoztatott diasztereomerek. Az először eluálódó, 1,3 g mennyiségű izomert „A" diasztereomernek nevezzük. Ez kristályos por, amely 100°C körül meglágyul, majd 118°C-on megolvad. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,47 (9H, s, terc-butil), 2,8—4,8 (7H, m, =N-CH-CH2-S-, =N-CH2CO, -S-CH(Ph)CH2), 5,68 (1H, kettős, d, J=2 és 10 Hz, = N-CH-(ÍO), 7.40 (5H, s, fenil-protonok), 7,65—8,0 (4H, m, ftaloil-protonok). A másodszorra eluálódó, 0,4 g mennyiségű izomert „B" diasztereomernek nevezzük. Ez egy amorf csapadék. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1.40 (9H, s, terc-butil), 2,45—4,5 (7H, m,>N-CH-CH2-S-, >N-CH2-CO, -S-CH(Ph)CH2), 5,52 (1H, kettős d, J=6ls 9 Hz7 =N-CH-ÍO), 7,2—7,5 (5H, m, fenil-protonok), 7,6—7,8 (4H, m, ftaloil-protonok). 7(g) : a- [6-Amino-5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter A fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított, „A" diasztereomer formájú a-[5- -oxo-2-fenil-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészterből 1,2 g-ot az 1. példa (g) lépésében ismertetett módon metil-hidrazinnal a ftaloil-csoport lehasadásához vezető műveletnek vetünk alá, amikor 0,66 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,46 (9H, s, terc-butil), 2,05 (2H, széles s, -NH2), 2,4—4,5 (8H, m, =N-CH-CH2SCH-CH2-, =N-CH2CO), 7,29 (5H, s, fenil-protonok). 7 (h) : a- [6-Amino-5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tia-zepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter A fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított, „B" diasztereomer formájú a-[5- -oxo-2-fenil-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-4 il]-ecetsav-terc-butilészterből 0,4 g-ot az 1. példa (g) lépésében ismertetett módon metil-hidrazinnal a ftaloil-csoport lehasadásához vezető műveletnek vetünk alá. így 0,22 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában. 30 193108 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
