193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás új perhidrotiazepin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek képesek a vérnyomást csökkenteni, és így felhasználhatók magas vérnyomástól szenvedő emberek és más élőlények kezelésére. Tény, hogy a magas vérnyomás csökkentése csökkenti a morbiditás és a mortalitás szintjét. A magas vérnyomást (hipertenziót) sokféle tényező okozhatja és kezelésére is sokféle gyógyszer ismeretes. A konkrét esetben alkalmazott gyógyszer kiválasztását nagy mértékben a hipertenziót kiváltó tényező, a hipertenzió mértéke és a beteg számára a kezelés elviselhetősége határozza meg. A hipertenziót kiváltó okok közül az egyik ismert ok a vérplazmában lévő polipeptid, az úgynevezett angiotenzin II. Ismeretes, hogy ha a vérplazmában az angiotenzin II szintje csökken, akkor a magas vérnyomás is csökken. Az emlősök testében az angiotenzin II képződésének első lépése az egyik, vérben előforduló fehérjének a renin enzim által történő átalakítása az angiotenzin I néven ismert polipeptiddé. Ezt az angiotenzin I polipeptidet alakítja át azután az angiotenzint átalakító enzim (a szakirodalomból ismert rövidítéssel: ACE) angiotenzin II polipeptiddé. Nyilvánvaló módon ez az előállítási út számos lehetőséget nyújt az angiotenzin II polipeptidnek a vérplazmában mutatott szintje csökkentésére, például a renin vagy az ACE aktivitásának gátlása útján. Néhány polipeptidről megállapították, hogy képesek a renin aktivitását gátolni, és így javasolták ezeknek a polipeptideknek az alkalmazását vérnyomáscsökkentő ágensként. Nemrégiben azt is felismerték, hogy bizonyos perhidrotiazepin-származékok képesek az ACE aktivitását gátolni, és így hasonló módon javasolták ezeknek az alkalmazását vérnyomáscsökkentő ágensként. A renin aktivitásának gátlásával összehasonlítva az ACE aktivitásának gátlása azzal az előnnyel jár, hogy az ACE nem csak az angiotenzin II képzésében vesz részt, hanem részt vesz a bradikinin metabolizálásában is, azt közömbös anyaggá alakítva. A bradikinin természetes értágító és így eltávolítása további pozitív tényezőt jelenthet a magas vérnyomás csökkentésében. A 68173 számú közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésből ismeretesek például bizonyos perhidro-1,4-tiazepin-5-on-származékok (és a megfelelő tiazocin-analógok), ezek azonban alapvetően abban különböznek a találmány szerinti perhidrotiazepin-származékoktól, hogy a 2- és a 3-helyzetben nincsenek helyettesítve. A jelen bejelentés elsőbbségének napját követően közrebocsátott 120 728 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek a találmány szerintiekhez hasonló 1,4-tiazepin-származékokat, ezek azonban a találmány szerintiektől a 6-helyzetben kapcsolódó helyettesítő jellegében különböznek, 1 2 ráadásul a konkrétan ismertetett vegyületek sincsenek a 2- és a 3-helyzetben helyettesítve. A találmány szerinti vegyületek a technika állása szerint ismert rokonszerkezetű vegyületekhez képest nagyobb és tartósabb aktivításúak, különösen a 68 173 számú európai bejelentésben ismertetett vegyületekhez képest. Ugyanakkor a 2- és/vagy 3-helyzetben lényegében hidrofób (vagy lipofil) jellegű csoportot hordoznak. Feltételezzük, hogy ennek a csoportnak a hidrofób jellege az oka egyrészt annak, hogy a találmány szerinti vegyületek megnövekedett mértékben kapcsolódnak az ACE enzimhez (miáltal az AC.E aktivitását nagyobb mértékben gátolják), másrészt annak, hogy a zsíroldékonyság megnövekedett mértékű (miáltal az emlősök testében a szövetek általi visszatartás fokozódik és a kiválasztódás késedelmet szenved). Ezek a tényezők együttesen vezetnek ahhoz a várakozáshoz, hogy a találmány szerinti vegyületek nagyobb mértékű képességet fejtenek ki a vérnyomás csökkentésében, és ezzel párosulva aktivitásukat tartósabban fejtik ki. A találmány szerinti vegyületeket a leírásban és az igénypontokban perhidro-l,4-tiazepir-származékokként nevezzük. Alternatív nomenklatúra szerint néha 1-tia-4-aza-cikloheptán-származékokról beszélnek. Felismertük tehát, hogy az (I) általános képletű perhidro-1,4-tiazepin-származékok — a képletben R1 jelentése fenilcsoport, A jelentése metilén- vagy etiléncsoport, B jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy fenil-, naftil-, tienil- vagy furilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy fenil-, tienil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil - vagy fenil-(1-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4 és Rz egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenil - (1-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport—, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik kiváló vérnyomáscsökkentő hatásúak. Az (I) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók tehát olyan, az angiotenzin által kiváltott hipertenzió kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaiként, amelyek a hatóanyag mellett a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. Ha R4 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, akkor ez egyenes vagy elágazó s'zénláncú alkilcsoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen említhetjük a metil-2 193108- 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
