193085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, feniléncsoportot tartalmazó spegualin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 193085 1 2 3 1. 12,50 420 6,25 435 3,13 435 1,56 435 0,78 406 0,39 149 50,00 15 25,00 435 12,50 435 2. 6,25 435 3,13 435 1,56 435 0,78 145 0,39 109 A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban megadott vékonyrétegkromatográfiás (TLC) Rf-értékeket a következőképpen határozzuk meg: a Merck and Co. amerikai egyesült államokbeli cég által gyártott, 0,25 mm vastag, 60 F254 jelzésű szilikagél lemezen a megadott oldószerekkel közel 8 cm-ig futtatunk, majd a kiindulási pont és az adott vegyület adta folt közepe közötti távolságot osztjuk a kiindulási pont és az oldószer legközelebbi végpontja közötti távolsággal. Az előhívást 2537 A hullámhosszú ibolyántúli fénynél ninhidrinnel és Sakaguchi-féle reagenssel végezzük. 1. példa 10-(N-/4- (4-GP) -Butanoi!/-L-szeril}-l ,5,10- -TAD-trihidroklorid (1. vegyület) 50 ml metanol és 30 ml ecetsav elegyében feloldunk 4,06 g (4,89 milllmól), halványsárga olaj formájú 10-{N-/4-(4-GP)-butanoil/-o-benzil-L-szerílj-l,5,10-TAD-hidrokloridot, majd a kapott oldathoz 0,4 g palládiumkormot adunk,és az így kapott reacióelegyet atmoszférikus nyomáson 55°C-on hidrogéngáz-atmoszférában tartjuk 6 órán át a katalikus redukálás végrehajtása céljából. A reakció befejeződése (ezt a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan megállapítható eltűnésével állapítjuk meg) utána a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ekkor 2,8 g mennyiségben olajat kapunk, amelyet- ezután feloldunk 25 ml 0,3 mólos nátrium-klorid-oldatban, amelyet 60 térfogat %-os vizes metanollal készítettünk. Az így kapott oldatot átbocsátjuk 350 ml CM-Céphadex C-25 (Na+) gyantával töltött oszlopon, amelyet előzetesen az előbb említett oidószereleggyel ekvilibráltunk. Az oszlop eluálását gradienseluálásos módszerrel végezzük,e célra 2000 ml 0,3 mólos nátrium-klorid-oldatot és 2000 ml 1,0 mólos nátrium-klorid-oldatot használva. Mindkét oldatot szintén 60 térfogat%-os vizes metanollal készítjük el. A végterméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz metanolt adunk, majd az oldhatatlan nátrium-kloridct kiszűrjük. A célvegyületet ezután a kapot1 olajos nyers termékből a következőképpen különítjük el. A visszamaradt kis mennyiségű nátrium-klorid eltávolítása céljából az olajos terméket 5 ml metanolban oldjuk, majd a kapott oldatot átbocsátjuk 100 ml Cephadex LH-20 gyantával töltött oszlopon. Az oszlopot etanollal eluáljuk, majd a célvegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük és vákuumban bepároljük. A még mindig visszamaradt kis mennyiségű szennyezés eltávolítása céljából az ekkor kapott olajos terméket 5 ml desztillált vízben feloldjuk, majd az oldatot 80 ml HP-20 gyantával /a Mitsubishi Chemikal Industries, Ltd. japán cég terméke/ töltött oszlopon átbocsátjuk. Az oszlopot desztillált vízzel eluáljuk, majd a célvegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajos terméket 5 ml desztillált víz,ben feloldjuk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítva 1,77 g /^4,0%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, N VIR-spektrum /d6-DMSO/ 6 = 1,1-2,5/b, 12H/, 2,5 - 3,4 /b, 8H/, 3,4 - 3,8 /bd, 3H/, 4,0 - 4,5 /b, 1H/, 6,8 - 7,7 /m, 8H/, 7,7 - 8,8 /b, 5H/, 8,8 - 9,7 /b, 2H/, 10,13 /bs, H/. IR-spektrum /KBr/ = v 3290, 2940, 2320, 1635, 1510 és 1450 cm"1. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat /a továbbiakban rövidítve: TLC / Rf=0,34 n-propanol, piridin, víz és ecetsav 6 ; 4 : 3 : 2 térfogatarányú elegyével [xU9’5—^0 /c= 1,17, H20/. 2. példa 10-{N-/4-(4-GP)-butanoil/glicilj-1,5,10-TAD-írihidroklorid /2. vegyület/ 40 ml ecetsavban feloldunk 3,30 g /4,9 millimól/, halványsárga oláj formájú 10-{N-/4- - (4-GP)-butanoil/-glicil|-l,5-diZ-1,5,10-TAD- t, majd a kapott oldathoz 0,3 g palládiumkormot adunk. Az így kapott reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson 50°C-on tartjuk 10 órán át, majd a katalizátort kiszűrjük és a ízűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott 2,1 g olajat 10 ml desztillált vízben felöl dj uk, majd az oldatot 220 ml CM-Cephadex C-25 (Na*) gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk. Az oszlop eluálását gradiens-eluálásos módszerrel végezzük, e célra 1100 ml desztillált vizet és 1100 ml 1,0 mólos vizes nátrium-klorid-oldatot használva. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott száraz csapadékhoz metanolt adunk, majd az oldhatatlan nátrium-kloridot kiszűrjük. Az így kapott terméket az 1. példában ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel tisztítva 0,89 g /35,3%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /d6-DMSO/ 6=1,1- 2,5 /b, 12H/, 2,5 - 3,3 /b, 8H/, 3,5 - - 3,9 /db, 2H/, 6,9 - 7,7 /m, 8H/, 7,7 - 8,3 /b, 3H/, 8,3 - 10,0 /b, 5H/. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
