193085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, feniléncsoportot tartalmazó spegualin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193085 18 IR-spektrum /KBr/ — v 3290, 2940, 2320, 1640, 1540 és 1455 cm'1. TLC : R, = 0,26 /l. példa szerinti futtatószer/. 3. példa 10-{N-/3-(4-GP ) -propanoil/-L-szeri 1}-1,5,10- -TAD-trihidroklorid /3. vegyület/ 40 ml metanol és 30 ml ecetsav elegyében feloldunk 2,6 g /3,27 millimól/, halványsárga olaj formájú 10-(N-/3-(4-GMP)-propanoil/-o-benzil-L-szeril] - 1,5-diZ-l ,5,10-TAD-t, majd a kapott oldathoz 0,2 g pailádiumkormot adunk. Az így kapott reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson 55°C-on tartjuk 5 órán át, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott 1,8 g olajat 10 ml desztillált vízben feloldjuk, majd az oldatot áíbocsátjuk 220 ml CM-Cephadex C-25 (NA+) gyantával töltött oszlopon. Az eluálást gradiens-eluálásos módszerrel végezzük, e célra 1100 ml desztillált vizet és 1100 ml 1,2 mólos vizes nátrium-klorid-oldatot használva. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott száraz csapadékhoz metanolt adunk, majd az oldhatatlan nátrium-kloridot kiszűrjük. Az így kapott terméket az 1. példában ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel tisztítva 0,84 g /47,2%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektfum /d6-DMSO/ fi = 1,1 - 2,4 ,/b, 6H/, 2,4 - 3,4 /b, 12H/, 3,4 - 3,9 /db, 3H/, 4,0 - 4,6 /bd, 3H/, 6,8 - 7,7 /b, 4H/, 7,2 /s, 4H/, 7,7 - 8,7 /b, 6H/, 8,7 - - 9,7 /b, 2H/. IR-spektrum /KBr/ = v 3310, 2940, 2320, 1640, 1535 és 1450 cm"1. TLC : R, = 0,25 /1. példa szerinti futtatószer/ [^Id9’4 5 * * *—"24,8° /c=l,0, H20/ 4. példa 10-(N-/4-(3-GPro) -benzoil/-L-szeril)-l,5,10- -TAD-trihidroklorid /4. vegyület/ 4 ml metanol és 20 ml ecetsav elegyében feloldunk 2,0 g /2,52 millimól/, olaj formájú 10-(N-/4- (3-GPro) -o-benzoi!/-o-benzil-L-szerilj-1,5,10-TAD-t, majd a kapott oldathoz 0,3 g palládiumkormot adunk. Az így kapott reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson 50°C-on tartjuk 6 órán át, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az ekkor kapott 2,6 g olajat 10 ml desztillált vízben feloldjuk, majd az oldatot 300 ml CM-Cephadex C-25 (Na j gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk. Az eluálást gradiens.- eluálásos módszerrel végezzük, e célra 1100 ml desztillált vizet és 1100 ml 1,3 mólos vizes nátrium-klorid-oldatot használva. A célvegyűletet tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz metanolt adunk, majd az oldhatatlan nátrium-kloridot kiszűrjük. Az ekkor kapott terméket az 1. példában ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel tisztítva 0,642 g /49,9%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 17 10 NMR spektrum /d6-DMSO/ fi = 1,2 - 2,4 /b, 8H/, 2,6 - 3,4 /b, 12H/, 3,4 -- 4,2 /bd, 3H/, 4,2 - 4,7 /b, 1H/, 7,1 - 7,5 'b, 4H/, 7,33 /s, 2H, J=8Hz/, 7,7 - 8,8 /b,6H/, 7,90/s,2H, J=8Hz/, 8,8-9,7/b,2H/. IR-S[)ertrum /KBr/= v 3300, 3150, 2950, 1640, 1535, 1500, 1460, 1290 és 1060 cm** TLC:R/=0,31/1. példa szerinti íuttatószer/ f«ló3'5—+24,4° /c=0,97, H20/ 5. példa 10-{N-/3-(3-GMP)-propanoil/-L-szeril}-l,5,10- -TAD-trihidroklorid /5. vegyület/ Ha 1,61 g /2,03 millimól/, halványsárga ola^ formájú 10-{N-/3-(3-GMP)-propanoil/-o-benzil-L-szeríl)-l,5-diZ-l,5,10-TÁD-bór indulunk ki és a 3. példában ismertetett módon járunk el, akkor 0,54 g /48,2%/ mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /d6-DMSO/ fi = 1,1 - 2,3 /b, 6H/, 2,3 - 3,4 /b, 12H/, 3,4 -- 3,8 /bd, 3H/, 4,0 - 4,6 /bd, 3H/, 6,8 - 7,8 /m, 8H/, 7,8-8,8 /b, 6H/, 8,8 - 9,7 /b, 2H/. IR-spektrum /KBr/= v 3240, 2320, 1630, 1530 és 1450 cmH. TI C:Rf — 0,30 /1. példa szerinti futtatószer/ [o 1o9,5=-22,0o /c==l,0, H20/. 6. példa 10-{N-/5- (4-GP)-pentánod/-L-szeril)-1,5,10- -TAD-trihidroklorid /6. vegyület/ Ha 2,42 g /3,0 millimól/, halványsárga claj formájú 10-{N-/5-(4-GP)-pentanoil/-o-oenzil-L-szeril}-l,5,10-TAD-ból indulunk ki és a 3. példában ismertetett módon járunk el, akkor 0,69 g /41,1 %/ mennyiségben a cím szeinti vegyületet kapjuk. HMR-spektrum /d6-DMSO/ 3=1,1- 2,5 /b, 14H/, 2,5 - 3,3 /b, 8H/, 3,4 -- 3,7 /bd, 3H/, 4,0 - 4,4 /b, H/, 6,8 - 7,7 /m, 8H/, 7,7-8,7 /b, 5H/, 8,7 - 9,7 /b, 2H/ és 10,05 /bs, H/. IR-spektrum /KBr/ = v 3300, 2940, 2330, 1640,1510,1450 cm'1. TLC : R/ = 0,31 fi. példa szerinti futtatószer/ [aló9’5='13,9° /c= 1,07, H20/. 7. példa 10-{N-/4-(3-GPro)-benzoil/'glicil}- 1,5,10 - -TAD-trihídroklorid /7. vegyület/ 5 ml ecetsavban feloldunk 1,34 g /1,99 millimól/, olaj formájú 10-JN-/4-(3-GPro)-benzoil/-glicil}- 1,5-diZ-l,5,10-TAD-t, majd a kapott oldathoz hűtés közben hozzáadunk 10 ml 25%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot. Az így kapott elegyet keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk 30 percen át, majd vízmentes dietil-étert adunk hozzá és a kicsapódott olajos terméket a felülúszó dekantálását követően mossuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük, majd az olajos fázist vákuumban szárítjuk. így 1,64 g mennyiségben olajos nyers terméket kapunk, amelyet azután az 1. példában ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel tisztítunk. így 0,427 g /39%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
