193085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, feniléncsoportot tartalmazó spegualin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

193085

bepároljuk és a maradékot ismert módon Na+formájú CM-Cephadex és Cephadex LH-20 gyanták használatával /lásd Takeuchi, T. és munkatársai: J. Antibiotics, 34. 1619 (1981)/ tisztítjuk. Ha a védőcsoportokat trifluór-ecetsavval távolítottuk el, az elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a madékot az előzőekben említett ismert módszerrel tisztítjuk.

'Az előzőekben ismertetett tisztítási eljárások valamelyikének használata során az /I/ általános képletű vegyületeket hidrokloridsóik formájában kapjuk. Ha egy másik só előállítása a cél, akkor a következőképpen járhatunk el: a hidroklóridsót vízben oldjuk, a kapott vizes oldatot átbocsátjuk erősen bázikus ioncserélő gyantán, a végterméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és az így kapott megfelelő szabad savat tartalmazó vizes oldatot vagy egy hidrofil szerves oldószerrel, például metanollal, etanollal, acetonnal, tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal alkotott oldatát semlegesítés után vákuumban szárazra pároljuk. Az esetleg még visszamaradt szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot fagyasztva szárítjuk. Alternatív módon az /I/ általános képletű vegyületek valamelyikének hidrokloridsójához ezüst-hidroxid vagy ezüst-oxid vizes oldatát adjuk a sósav semlegesítése céljából, majd az oldhatatlan ezüst-kloridot szűrés után eltávolítjuk és a megfelelő szabad savat sóvá alakítjuk, mely sót végül fagyasztva szárítjuk.

A következőkben a /II/ általános képletű védett vegyületekre sorolunk fel néhány jellegzetes példát. A felsorolásban használt rövidítések jelentése a következő. diZ: di-(benziloxi-karbonil)

diBOC: di-(terc-butoxi-karbonil)

10-{N-/4- (3-GP) -Butanoil/-glicil}- 1,5-diZ-l ,5, 10-TAD

10-JN-/4- (3-GP) -Butanoil/-glicil)-l ,5-diBOC-1,5,10-TAD

10-{N-/4- (3-GP)-Butanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-l,5,10-TAD

10-{N-/4-(3-GP)-Butanoil/-o-terc-butil-L-szeril}- 1,5-diBOC-1,5,10-TAD

10-{N-/4- (4-GP)-Butanoil/-glicil}-1,5-diZ-1,5,

10-TAD

10-{N-/4-(4-GP)-Butanoil/-glicil}-l ,5-diBOC-1,5,10-TAD

10-{N-/4- (4-GP) -Butanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-l,5,10-TAD

I0-(N-/4- (4-GP)-Butanoil/-o-terc-butil-L-szeril}-1,5-diBOC-1,5,10-TAD 10-JN-/4- (2-Klór-4-PG) -butanoil/-glicil}-1,5- -diZ-1,5,10-TAD

10-{N-/4- (2-Klór-4-GP) -butanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-{N-/4- (3-Klór-4-GP) -butanoil/-glicil}-1,5- -diZ-1,5,10-TAD

10-(N-/4-(3-Klór-4-GP)-butanoil/-o-benzil-L-szeril)-l,5-diZ-1,5,10-TAD 10-{N-/4- (2-Fluor-4-GP) -butanoil/-glicil}-1,5- -diZ-1,5,10-TAD

9

6

10-(N-/4-(2-Fluor-4-GP)-butanoil/-o-benzil-L* -szeri!}-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-(N-/4- (3-Fluor-4-GP)-butanoil/-glicil}-1,5- -diZ-1,5,10-TAD

10-{V-/4-(3-Fluor-4-GP)-butanoil/-o-benzil-L-szeril}-l,5-diZ-1,5,10-TAD 10-(N-/5-(4-GP)-Pentanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5 diZ-1,5,10-TAD

10-{N-/5- (2-Klór-4-GP) -pentánod/-glicil}-1,5- -diZ-1,5,10-TAD

10-{N-/5- (3-Klór-4-GP) -pentanoil/-glicil}-1,5- -diZ-1,5,10-TAD

10-|N-/5- (3-K.lór-4-GP)-pentánod/-o-benzil-L-szeril}-l ,5-diZ-1,5,10-TAD .10-}N-/6-(4-GP) -Hexanoíl /-glicil}- l,5-diZ-l,5, 10-TAD

10-,N-/6-(4-GP)-Hexanoil/-o-benzil-L-szeril}-1',5-diZ-1,5,10-TAD

10-.N-/6-(3-Klór-4-GP)-hexanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-.N-/3- (3-GMP) -Propánod) -o-benzil-L-szeril} 1,5-diZ-l,5,10-TAD

10-;N-/3-(4-GMP)-Propánod ) -o-b.enzil-L-szeril) 1,5-diZ-l,5,10-TAD

10-}N-/3- (2-Klór-4-GMP) -propanoil/-glicil}-1,5-diZ-1,5,10-TAD

10-(N-/3- (2-Klór-4-GMP)-propanoil/-o-benzü~ -L-szeril}- 1,5-diZ-l,5,10-TAD 10-{N-/3- (3-Klór-4-GMP)-propánod/-glicil}-1,5-diZ-1,5,10-TAD

10-{N-/3- (3-Klór-4-GMP)-propanod/-o-benzil- L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-(N-/4-(4-GMP) -Butanoil/-glicil}-1,5-diZ- £, 5,10-TAD

10 {N-/4- (4-GMP) -Butanoil/-o-benzil-L-szerii -1,5-diZ-1,5,10-TAD

10 (N-/4-(3-Klór-4-GMP)-butanoil/-o-benzil-L szeril}-l,5,-diZ-1,5,10-TAD 10(N-/5-(2-GMP)-Pentanod/-o-benzil-L-szeril-l,5-diZ-1,5,10-TAD

10-{N-/5- (4-GMP - Pentanoil/-glicil}- 1,5-diZ-1,5,10-TAD

10-{N-/5- (2-Klór-4-GMP) -pentánod/-glicil}-1,5-diZ-l, 5,10-TAD

10-{N-/5-(2-Klór-4-GMP)-pentánod/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-{N-/3- (3-GPro)-Benzod/-glicil}-l,5-diZ-l, 5, 0-TAD

10-{N-/3-(3-GPro) -Benzoil/-glicil}-o-benzil-L-s íeril-diZ-1,5,10-TAD

1 G-{N-/4- (3-GPro) -Benzoil/-glicil}-1,5-diZ-1,5, IC-TAD

IC -{N-/4- (3-GPro) -Benzoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-l,5,10-TAD

I0-{N-/2-Klór-4- (3-GPro)-benzoil/-glicil}-l,5- -diZ-1,5,10-TAD

10-{N-/2-Klór-4-(3-GPro)-benzoil/-o-benzil-1/-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-(N-/3- (4- (3-GPro) -Fenil)-propanod/-glicd)-l,5-diZ-l,5,10-TAD

10-JN-/3-(3-(4-GPro)-Fenil)-propánod/ -o - -berizd-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-JN-/3- (2-Klór-4- (3-GPro) -fend)-propanoil/-glicil}-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-{N-/3- (2-Klór-4- (3-GPro) -fend) -propano-11 /-o-benzd-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65