193085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, feniléncsoportot tartalmazó spegualin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
10-{N-/3- (3-Klór-4- (3-GPro)-fenil) -propanoil/-glicil}- 1,5-diZ- 1,5,10-TAD 10-{N-/3- (3-Klór-4- (3-GPro) -fenil)-propanoil/-o-benzil-L-szeril]-l,5-diZ-1,5,10-TAD A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt, /II/ általános képletű védett vegyületek új vegyületek és a következőképpen állíthatók elő. Először valamely /IV/ általános képletű, az 1-es és 5-ös helyzetben védett 1,5,10-TAD vegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése a korábbiakban megadott — valamely /V/ általános képletű, N-védett aminosavval — a képletben R5 jelentése R2-től és az R3-ban lévő amino-védőcsoporttól eltérő amino-védőcsoport és R6 jelentése adott esetben a hidroxilcsoportján védett hidroxi-metilcsoporttal adott esetben helyettesített metiléncsoport — reagáltatunk, egy így kapott /VI/ általános képletű, az 1-es és 5-ös helyzetben védett 10-(N-védett amino-acil)-1,5,10-TAD vegyület — a képletben R2, R3, R5 és R6 jelentése a korábban megadott — R5 védőcsoportját eltávolítjuk, majd egy így kapott /VII/ általános képletű, az 1-es és 5-ös helyzetben védett 10-(aminoacil)-l,5,10-TAD vegyületet — a képletben R',, R2 és R3 jelentése a korábban megadott — valamely /A/ általános képletű, feniléncsoportot tartalmazó omega-guanidin-karbonsav — a képletben m, n és X jelentése a korábban megadott — reakcióképes származékával reagáltatunk. A /VII/ és az /A/ általános képletű vegyületek kondenzálását a peptidkötés kialakítására ismert bármely hagyományos módszerrel végrehajthatjuk. E módszerekre példaképpen a következőket említhetjük: savkloridos módszer; diciklohexil-karbodiimidet vagy l-etil-8- -/3- (dimetil- amino) - propi 1 / - karbodiimidet használó karbodiimides módszer; hidrazidot alkalmazó azidos módszer; klór-szénsav-etilésztert vagy klór-szénsav-izobutilésztert tartalmazó vegyes savanhidrides módszer; egy ciano-metilésztert, vinilésztert, adott esetben helyettesített fenilésztert, tiofenilésztert vagy hidroxi-borostyánkősav-imidoésztert használó reakcióképes észteres módszer; acetoximot vagy ciklohexanon-oximot használó o-acetil-hidroxil-amin-származékos módszer; és a karbónil-dimidazolt használó N-acetilvegyületes módszer. A kondenzáláshoz használt qldószert a peptidkötés kialakításához szokásosan alkalmazott oldószerek közül választhatjuk ki E célra használhatunk például étereket /így például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt/, ketonokat /így például acetont vagy metil-etil-ketont/, halogénezett szénhidrogéneket /így például metilén-kloridot vagy kloroformot/, amidokat /így például dimetii-for-11 mamidot vagy dimetil-acetamidot/ és nitrileket /így például acetonitrilt/. Az /A/ általános képlett! omega-guanidin-karbonsavakra példaképpen megemlíthetjük a 4-(3- vagy 4- -GP)-vajsavat, 4-(2- vagy 3-klór-4-GP)-vajsavat, 5-(3- vagy 4-GP)-valeriánsavat, 5-(2- vagy 3-klór-4-GP)-valeriánsavat, 6-(2- vagy 3-klór-4-GP)-kapronsavat, 3-(3- -vagy 4- -GMF)-propionsavat, 3-(2- vagy 3-klór-4- -GMF) -propionsavat, 4- (3- vagy 4-GMP) -vajsavat, 4- (2- vagy 3-klór-GMP) -vajsavat, 5- (2- 3- vagy 4-GMP)-valeriánsavat, 5-(2- vagy 3- -klór-t-GMP)-valeriánsavat, 3- vagy 4-(3- -GPrc)-benzoesavat, 2- vagy 3-klór- (3- -GPrc)-benzoesavat, 3 -/3- vagy 4-(3-GPro)-fenil/ -propionsavat és a 3-/2- vagy 3-klór-4- - (3-GPro)-fenil/-propionsavat. . Ezeket az omegi-guanidin-karbonsavakat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely /B/ általános képletű álfa-aminosavat guanidinocsoport kialakítására ismert reagensek valamelyikével kezelünk az arrinocsoport guanidinocsoporttá alakítása céljából. Ha a /B/ általános képletben R7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, akkor a kapott terméket ezután még hidrolízisnek vetjük alá. A /B/ általános képletű alfa-aminosaval közül néhány új vegyület, de ezek is előállíthatok ismert kiindulási anyagokból ismert módon. A /VII/ általános képletű kiindulási vegyületekie a következő példákat említhetjük: 10-gl cil-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-gl cil-l,5-diBOC-l,5,10-TAD 10- (c-benzil-L-szeril) -1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-(o-terc-butil-L-szeril)-l,5-diBOC-l,5 10- -TAD Farmakológiai adatok A találmány szerinti eljárással előállított új /1/ általános képletű vegyületek vizes oldatokban mutatott stabilitását, illetve az L 1210 egér leukémia elleni, élettartamnövelő hatékonyságukat a következőkben ismertetjük. 1. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek stabilitása vizes oldatban (1) Kísérleti módszer Mindegyik találmány szerinti vegyületet vízben oldunk, 0,5 súly%-os oldatot előállítva. A viz3S oldatokat 40± l°C-on tartjuk és adott időközben mintákat veszünk belőlük. Ezeket a mirtákat azután nagynyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá, majd a százalékban kifejezett maradványt mindegyik mintára kiszámítjuk, a csúcsterületi arányt mérve. (2) Kísérleti eredmények A találmány szerinti vegyületek százalékosan kifejezett maradványát egy adott időszak elmúlása után a 2. táblázatban adjuk meg, a kísérlet kezdetére vonatkozó értéket 100% -nak véve. 12 193085 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
