193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 193076 A találmány tárgya eljárás új cefalosporin•antibiotikumok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről a találmány szerint (,6R, 7R)-3- -karbamoiloxi-metil-7 - [(Z) -2 - (fur -2 -il) -2- -metoxkimino-acetamído] -cef-3-em-4-karbonsav (azaz a szín izomer), másnéven 50215- -2974 KY cefuroxim észtereit állítjuk elő. A cefuroxim leírása az 1 453 049 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírásban található és a cefuroxim igen értékes széles spektrumú antibiotikum, amely a Gram-pozitív és a Gram-negatív mikroorganizmusok széles skálája ellen hat és ezt a tulajdonságát fokozza a Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok széles skálája által termelt ß-laktamázok/kal szemben mutatott igen nagyfokú stabilitás. Az emlősök igen jól tűrik a cefuroximot és ezért a klinikai gyakorlatban széles körben alkalmazzák. A cefuroxim és sói igen értékesek mint injektálható antibiotikumok, mivel a gyomor-bél-traktusbói kevéssé szívódnak fel és ezért a szérumban és az urinban csak igen alacsony koncentrációban vannak jelen orális adagolás után. A különböző cefuroxim származékok orális adagolását mélyrehatóan tanulmányozták abban a tudatban, hogy az orális adagolás után a gyomorbélrendszerből felszívódó és a testben az eredeti antibiotikumokká átalakuló származékok kifejlesztése tovább növeli a cefuroxim gyógyászati felhasználhatóságát. A ß-laktäm antibiotikumokkal foglalkozó irodalomból ismeretes, hogy az orális adagolás után bizonyos penicillinek és cefalosporin-antibiotikumok gasztrointesztinális rendszerből történő felszívódását javíthatjuk (az eredeti antibiotikumokhoz visszonyítva), hogyha a penicillin-vegyületek esetében a szabad 3-karboxil-csoportot és a cefalosporinok esetében a szabad 4-karboxil-csoportot észterezett karboxil-csoportokká alakítjuk. Megfelelő észterezőcsoport tehát fokozhatja az eredeti antibiotikum felszívódását a gyomorbéltraktusból, de mivel az észter önmagában nem, vagy csak kis mértékben rendelkezik antibakteriális hatással, fontos, hogy felszívódás után ez gyorsan átalakuljon antibakteriális hatású kiinduló savvá. így az észter-csoportnak elég érzékenynek kell lennie az adszorpció után az enzimes hidrolízisre, viszont szükséges az is, hogy az észter elég stabil legyen, hogy elérje az abszorpció helyét anélkül, hogy az emésztőrendszerben jelentős lebomlás történne. Az észter felszívódása a víz és lipidoldékonyság elfogadható kombinációjának is függvénye. Az észterezőcsoport pontos természete tehát döntő fontosságú, hogyha e tulajdonságok kényes egyensúlyát elakarjuk érni. A cefuroxim számos észterét írták le, mint orális adagolásra potenciálisan alkalmas vegyületeket. így pl. az 1 572993 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírásban aciloxim-etilésztereket az 1 571 683 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírásban más aciloxi-alkilésztereket, és az 1 598 568 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírásban a cefuroxim-alkoxi-karboniloxi-alkilésztereit írták le. Minthogy ezeknek az észtereknek a tulajdonságai egyensúlyban kell legyenek, folytatódott a kutatás új észterek irányában, melyek tulajdonságai a kívánatos kombinációt mutatják orális adagolás után. A sok észter közül két cefuroxim észtert vizsgáltunk előzetesen. Ezek a pivaloiloximetil és a pivaloiloxietilészter. Például az 1 571 683 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert, hogy az ampicillin pivaloiloxi-metilésztere javítja az ampicillin orális felszívódását, de azt találták, hogy a cefuroxim-pivaloiloxi-metilésztere kevés hatással van az orális adagolásra. A pivaloiloxi-metilészter bár néhány állatban jól felszívódik, nem kielégítően szívódik fel a humán gyógyászati felhasználás során. Ennek következményeképpen a cefuroxim-pivaloiloximetil- és -pivaloiloxietilésztere kevéssé bizonyult érdekesnek. A jelen találmányban a cerufoxim-pivaloiloximetil- és -pivaloiloxi-etilésztereinek tulajdonságaira jobb magyarázatot találtunk. Azt találtuk, hogy ezek az észterek igen jó stabilitást mutatnak a bélrendszerben jelenlévő észterázokkal szemben és így orális adagolás esetén képesek elérni a felszívódás helyét anélkül, hogy közben légyegesen elbomlanának.Viszont ezeknek az észtereknek viszonylag alacsony a vízoldékonyságuk, és ezért a humán gyógyászatban nem kielégítő a felszívódásuk. Feltételezzük, hogy a bélrendszerben jelenlévő észterázokkal szemben mutatott jó stabilitás az észterekben jelenlévő pivaloil gyök terjedelmes voltának és az ebből következő gátló hatásnak tudható be és kísérletet tettünk, hogy a vízoldékonyságot és ily módon a felszívódást javítsuk, mégpedig úgy, hogy poláros csoportot vezettünk be, miközben az észtercsoport terjedelmes voltát fenntartottuk, például úgy, hogy a pivaloil gyök hidrogénatomjai közül az egyiket hidroxil- vagy metoxi-csoporttal helyettesítettük. Az ilyen típusú vegyületeket ín vivo vizsgálva azonban általában gyenge eredményeket kaptunk. Meglepő módon azt találtuk, hogy az olyan vegyületek, amelyekben a pivaloil-csoport egyik metil-csoportját 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettük, a bélrendszerben *évő észterázokkal szemben jó stabilitást és úgyanakkor jó vízoldékonyságot és felszívóképességet mutattak a gyomorbélrendszerben. Tehát a cefuroxim pivaloiloximetil- és pivaloiloxietilésztereivel kapott korábbi negatív eredmények ellenére azt találtuk, hogy a rokon észterek rendelkeznek azokkal a kombinált tulajdonságokkal, amelyek különösen kívánatosak orális adagolás esetén. Azt találtuk továbbá, hogy más rokon észterek, amelyekben a pivaloilcsoport egyik, vagy mindkét fennmaradó metilcsoportját vagy hidrogénnel vagy 2-4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesítjük, hasonlóan mutatják orális ada2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
