193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193076 golás esetén a tulajdonságok kívánatos kombinációját. A találmány szerint tehát (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő - ahol R, R, és R2 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogyha R, és R2 is hidrogénatom, akkor R3 metilcsoportot jelent. A találmány körébe tartozik az észtercsoport egyes diasztereoizomerjeinek átizomerizálása és ezek elegyének előállítása is. Ahogy fent említettük, a találmány szerint előállított vegyületek orális adagolásnál a tulajdonságok kívánatos kombinációját mutatják és ezért a cefuroxim antibiotikum értékes orálisan adagolható formáit szolgáltatják. Az (I) általános képletű észterek különösen jó stabilitással rendelkeznek a bélrendszerben található észterázokkal szemben, úgyhogy orális adagolás esetén el tudják érni a bél nyálkahártyát úgy, hogy eközben lényeges lebontódási folyamat menne végbe és a lipid és vízoldékonyságok jó kombinációjával rendelkeznek, ezáltal a gyomor és bélrendszerből jól felszívódnak, a felszívódás után a test szöveteiben és a vérben lévő észterázok révén hidrolizálódnak és így széles spektrumú cefuroxim antibiotikum keletkezik. A találmány szerint előállított vegyületeket számos baktérium által okozott betegség ellen alkalmazhatjuk, így a légutak és a vizeletvezető rendszer fertőzései kezelésére alkalmazhatók. Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél R jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport, R, és R2 metil-csoportot jelent és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, különösen metil-csoport. Kedvező tulajdonságai miatt különösen előnyösek a következő vegyületek: (Rés S) l-(2-metoxi-2-metil-propioniloxi)-etil (6R, 7R)-3-karbamoiloxi-metil-7- [(Z)-2-(fur-2-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -cef-3-em-4- -karboxilát (A vegyület) és ezen vegyület diasztereoizomer elegyei és (2-metoxi-2-metil-propioniloxi)-metil (6R,7R)-3-karbamoil-oxi-metil-7- [(Z) -2- (fur-2-il) -2- -metoxi-imino-acetamido] -cef-3-em-4-karboxilát (B vegyület). Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R, és R2 hidrogénatom és R3 jelentése metilcsoport, túl nagy toxicitásúak ahhoz, hogy potenciálisan alkalmasak legyenek orális adagolásra és ezért nem tartoznak a találmány körébe. Az A vegyületet igen mélyrehatóan tanulmányoztuk. Azt találtuk, hogy az orális adagoláshoz szükséges tulajdonságok igen kívánatos kombinációját mutatja, vagyis kielégítő stabilitást mutat, beleértve a bélrendszerben lévő észterázokkal szemben mutatott jó stabilitást; a víz és lipidoldékonyság igen jó kombinációját mutatja, tehát jól felszívódik a gyomorbélrendszerből és hidrolízisérzékeny a felszívódás után. Az A vegyület felszívódá3 sának fokát illetően tanulmányok azt mutatták önkénteseken végzett kísérletek során, hogy az átlagos orális abszorpció 50%-nál magasabb és ez egyes egyéneknél az eredmény 40 és 60% között volt. Ez igen jó és állandó felszívódási fok és a felszívódás állandósága igen fontos a klinikai gyakorlat szempontjából. Az A vegyület igen stabil a bélenzimekkel szemben és feltételezzük, hogy a felszívódás állandósága legalább részben ennek tudható be. Az A vegyületet könnyen előállíthatjuk a gyógyászati készítmények előállítására alkalmas nagytisztaságú amorf formában, kicsapás útján. Ezenfelül az A vegyület íze is elfogadható, és így a gyermekgyógyászatban szuszpenziókat is állíthatunk elő belőle. A B vegyületet is igen mélyrehatóan tanulmányoztuk és általában azt találtuk, hogy jó tulajdonságai hasonlóan előnyösek, mint az A vegyület tulajdonságai. A találmány szerint az (I) általános képletű cefuroxim-észterek előállítása úgy történik, hogy A) egy (II) általános képletű vegyületet észterezünk— ahol B jelentése>S vagy>S-yO és a szaggatott vonal a 2-, 3- és 4-helyzet között azt jelenti, hogy a vegyület cef-2-em vagy cef-3-em származék, vagy sóját,pl. alkáli fémsóját közelebbről nátrium- vagy káliumsóját, vagy óniumsóját pl. ammóniumsóját közelebbről kvaterner ammonium sóját vagy 3-N-karbamoil-védett származékát (III) általános képletű vegyülettel— —ahol R, R,, R2, és R3 jelentése a fenti és X jelentése kilépőcsoport, pl. halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy aciloxi-csoport, pl. hidrokarbil-szulfoniloxi-csoport, pl. meziloxi- vagy toziloxi-csoport, vagy halo-alkanoiloxi-csoport, például diklór-acetoxi-csoport; vagy B) egy (IV) általános képletű vegyületet— —ahol R, R,, R2, R3, B és a szaggatott vonal jelentése a fenti— vagy sóját, például savaddíciós sóját, például ásványi savval, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, vagy szerves savval, például metánszulfonsavval vagy paratoluolszulfonsavval képezett sóját vagy 7-N-szilil-származékát vagy 3-N-karbamoil-védett-származékát egy (V) képletű vegyülettel, vagy ennek megfelelő acilezőszerrel acilezünk, vagy C) egy (VI) általános képletű vegyületet— — ahol R, R,, R2, R3, B és a szaggatott vonal jelentése a fenti— megfelelő karbamoilező-szerrel reagáltatunk, vagy D) egy (VII) általános képletű vegyületből— — ahol R, R,, R2, R3, B és a szaggatott vonal jelentése a fenti, vagy egy 3-N-karbamoil-védett-származékából (VIII) képletü metoxiaminnal vagy sójával reagáltatva oximot képezünk, vagy E) egy (IX) általános képletű vegyületet— — ahol R, R,, R2, R3, B és a szaggatott vonal jelentése a fenti— vagy 3-N-karbamoil-védett-származékát metilezőszerrel, 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
