193067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazinon-származékok és sóik előállítására
193067 A találmány tárgya eljárás új piridazinon-származékok és sóik előállítására, amely új vegyűletek a szív munkavégző hatékonyságát javító gyógyszerekben alkalmazhatók A stimuláló hatású, a továbbiakban „szívre ható“ jelzővel is említett gyógyszerekben, amelyek közvetlenül fokozzák a szív összehúzódó képességét /kontraktibilitását/, különböző hatóanyagokat alkalmaztak már szívelégtelenségek kezelése során. A szívre ható ismert vegyűletek alkalmazását azonban különböző hiányosságok nehezítik: /1 / rendkívül keskeny a biztonságos alkalmazás adagolási tűrésmezeje; /2/ aritmiát okozhatnak; /3/ a szívre gyakorolt stimuláló hatásuk átmeneti; /4/ orális beadásra ritkán alkalmasak. A találmány kidolgozásánál elsőrendű célkitűzésünk volt olyan szívre ható — új vegyületek előállítása, amelyek hatékonysága nagy és tartós. Ennek kutatása során sikerült előállítanunk új piridazinon származékokat és azok sóit, amelyek /I/ általános képletében A jelentése piridil- vagy pirimidinilcsoport, amelyek valamely szénatomjukon keresztül kapcsolódnak az aminocsoporthoz; R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy R1 és R2 együtt 1—5 szénatomos alkiléncsoportot képez és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent. Az /3/ általános képletű piridazinon-származékokra példákat mutat az 1. táblázat. A találmány szerint előállítható új vegyületek körébe tartoznak az j\j általános képlett“ piridazinon-származékok gyógyászatiig elfogadható sói is. Ilyen sókként említhetők szervetlen savakkal, pl. sósavval vagy foszforsavval képzett sók, továbbá szerves savakkal, pl. tejsavval vagy ecetsavval képzett sók. E vegyűletek mind alkalmazhatók szívre ható /stimuláló/ hatóanyagként. Az /I/ általános képletű új vegyűletek a találmány szerint úgy állíthatók elő, hogy egy /II/ általános képletű vegyületet e képletben R1, R2 és a szaggatott vonal jelentése a már megadott — egy A—X /III/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amely képletben A jelentése a már megadott és X jelentése halogénatom /lásd a folyamatábrát/. A mindenkori kívánt j\j általános képletű piridazinon-származékot tehát úgy szintetizálhatjuk, hogy a megfelelő /II/ általános képletű vegyület és a megfelelő /III/ általános képletű vegyület elegyét — poláros oldószerben, pl. dimetil-formamidban /DMF/, dimetil-acetamidban vagy fenolban — forraljuk 50 és 200°C közötti hőmérsékleten mintegy 0,5 és 10 óra közötti időtartamon át; katalizátorként rézvegyületet alkalmazhatunk. 2 l Már ismertettek /II/ általános képletű vegyületet, azt a Journal of Medicinal Chemistry, 17, J1974/ évfolyamában, a 273—280. oldalakon írták le. A találmány szerint előállítható új piridazinon-származékok szívre ható gyógyszer hatóanyagaként alkalmazva, jól adhatók be szájon át és parenterálisan egyaránt. A forgalmazható adagegységek kikészíthetők pl. poralakban, granulátumként, tablettaként, cukorral bevont tablettaként, pirulaként, kapszulában, oldatként, stb. orális beadáshoz, míg parenterális beadáshoz kikészíthetők mint végbélkúp, labdacs, szuszpenzió, oldat, emulzió, ampullázva, kész injekciós oldatként, stb Természetesen e kikészítési formák kombinációja is alkalmazható. A találmány szerint előállított új hatóanyagok adagolt kikészítése a farmakológiában szokásos módon végezhető. Az orvos az adagolás megválasztásánál figyelembe veheti a beteg korát, nemét, testsúlyát, gyógyszerérzékenységét, a parasz előrehaladottsági fokát és a beteg kor dícióját, a beadás módját, gyakoriságát és tervezett időtartamát, a farmakológiai kikészítés típusát és módját, a hatóanyag konkrét anyagi minőségét, stb. Szájön át valá beadás esetén az adagolási tartomány általában testsúlykilogrammonkénti napi 0. 01.30 mg, előnyösen 0,05—10 mg, de az adagolás nincs erre a tartományra korlátozva. A tavábbiakban a találmányt részletesebben példákkal ismertetjük, amelyekre a találmány nem korlátozódik. A céltermék vegyületek szerkezetét az 1. táblázat megfelelő sorszámú képlete is mutatja, amelyet a példáknál megadunk. 1. példa 6-[4-/4’-piridil/-amino-fenil]-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinon előállítása / 1. sz. vegyület/ 3,89 g 4-bróm-piridin-hidrogén-kloridot és 3,78 g 6-/4-amino-fenil/-4,5-dihidro-3/2H/-pindazinont feloldunk 50 ml N,N-dimetil-formamidban és 2 órán át reagáltatjuk, nitrogéngázt átáramoltatva, 105°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 2,12 g nátrium-karboná*ot tartalmazó — 800 ml vízbe öntjük, majd a kiváló kristályokat kiszűrjük, vízzel mcssuk és csökkentett nyomáson szárítjuk; így kapunk 4,28 g /kitermelés: 70,7%/ 6- ;4-/4’-piridil/-amino-fenil] -4,5 - dihidro - -3/2H/-piridazinont. A vegyületet hidrogén-klorid sójává úgy ko ivertáljuk, hogy a fent leírt módon kapott kristályokat metil-aikoholban feloldjuk forralás közben, s elegyítjük sósavval és etil-alkohollal, majd éterrel. IR /KBr/: 1642 cm'1 MS: M© 266 2. példa 6-[4-/2’-pirimidinil/-amino-fenil]-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinon előállítása /10. sz. vegyület/ 2 g 6-/4-amino-fenil/-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinont és 1,22 g 2-klór-pirimidint tar-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
