193067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazinon-származékok és sóik előállítására
talmazó elegyet visszaíolyató hűtő alkalmazásával forralunk 10 ml DMF-ben 4 órán át, majd lehűtjük, amire kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, DMF-el és tetrahidrofuránnal /THF/ mossuk, majd szárítjuk, így kapunk 1,20 g /kitermelés: 42,5 % 6- [4-/2’-pirimidinil/-amino - fenil] - 4,5-dihidro-3/2H/-piridazinont. IR /KBr/: 1670 cm'1 3. példa 6 - [4-/4’-piridil/-amino-fenil] -4-metil-4,5- -dihidro-3/2H/-piridazinon előállítása / 57. sz. vegyület/ 1,02 g 6-/4-amino-fenil/-4-metil-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinont feloldunk 5 ml N-metil-pirrolidonban, hozzáadunk 0,35 ml trietil-amint, majd az elegyet 90°C-ra hevítjük. 0,75 g 4-klór-piridin-hidrogén-kloridot adunk hozzá és 90°C hőmérsékleten két órán át reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet jéggel hűtjük, majd hozzáadunk 50 ml acetont. A kiváló kristályokat kiszűrjük és 50 ml vízben feloldjuk. A vizes oldat pH-ját In nátrium-hidroxiddal 9 körüli értékre állítjuk. A kivált kristályokat dekantáiással elkülönítjük, majd acetonnal és n-hexánnal mossuk. Az igy kapott kristályokat feloldjuk 10 ml N, N-dimetil-formamidban és kloroform és metanol alkalmazásával szilikagéles kromatográfiának vetjük alá. A termék frakciót bepároljuk és szárítjuk, a maradékot feloldjuk etanolban és elegyítjük In sósavval és etanollal, így konvertáljuk a terméket hidrogén-klorid sójává. Benzolt, hexánt és etil - -acetátot adunk az oldathoz, így kicsapatva a hidrogén-klorid sót, amelyet kiszűrünk és szárítunk; így kapunk 0,98 g /kitermelés: 61,6%/ 6- [4-/4’-piridil/-amino-fenil] -4-metit-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinont, amelynek olvadáspontja 241—244°C. 4. példa 6-[4-/4’-piridil/-amino-feni)]-5-metil-4,5- -dihidro-3/2H/-piridazinon előállítása /53. sz. vegyület/ O, 81 g 6-/4-amino-fenil/-5-metil-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinont feloldunk 4 ml N-metil-pirrolidonban, hozzákeverünk 0,28 ml trietil-amint, majd az elegyet 90°C hőmérsékletre hevítjük. 0,60 g 4-klór-piridin-hidrogén-kloridot adunk hozzá és 90°C hőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet jeges fürdőn hűtjük és hozzákeverünk 50 ml acetont, így kristályok válnak ki. A kristályokat feloldjuk vízben és In nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk; a kiváló kristályokat szilikagéllel kromatografáljuk, kloroformot és metanolt alkalmazva. A frakciót szárazra párolásával kapott maradékot feloldjuk etil-alkohoíban és hozzákeverünk In sósavat és etanolt, hogy hidrogén-klorid sóvá konvertáljuk. Az etanolos oldatot éterrel keverjük, a kiváló kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így kapunk 0,863 g /kitermelés: 68,3%/ 6- [4-/4’-piridil/-amino-fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinont, amelynek olvadáspontja 249—252°C. 3 5. példa 6- ]4/-4’-piridil/-amino-fenil] -3/2H/-piridazinon előállítása /27. sz. vegyület/ 2,33 g 4-bróm-piridin-hidrogén-klorid és 1,87 g 6 /4-amino-fenil/-3/2H/-piridazinon elegyét 30 ml N,N-dimetil-formamidban 110°C hőmérsékleten négy órán át reagáltatunk, nitrogéngázt átáramoltatva. A reakcióelegyet lehűtjük, majd hozzáadunk 75 ml vizet. A reakcióelegyet 2n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, majd a kiváló kristályokat kiszűrjük. Az így kapott nyers kristályokat átkristályosítjuk etanol és víz elegyéből, majd gondosan tisztítjuk szilikagéles kromatográfiá\ al a kristályokban lévő szennyezésnyomok eltávolítása céljából. A kívánt anyagot tartalmazó frakciót elkülönítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A kondenzátumot kismennyiségü metanolban feloldjuk, hozzáadjuk sósav és etanol elegyét és étert, így kapunk 0,23 g 6-[4-/4’-piridil/-amino-fenil] - 3/2H/-piridazinon-hidrogén-kloridot. IR /KBr/: 1650 cm'1 6. példa 2- [4-/4’-Piridil-amino-fenil] -3,4-diaza-biciklo[4.1.0.] hept-2-én-5-on előállítása. /89. sz. vegyület/ 0,6 g 2-/4-amino-fenil/-3,4-diaza-biciklo[4.1.0.] hept-2-én-5-on és 3 ml N-metil-2- -pirrolidon elegyéhez adunk előbb 0,2 ml trietil-amint, majd 0,45 g 4-klór-piridin-hidrokloridot 90°C hőmérsékleten rázás közben. Ezen a hőmérsékleten további két órán át reagáltatjuk az elegyet, majd jeges fürdőn hűtjük, hozzáadunk 25 ml acetont és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd acetonnal kétszer mossuk, 50 ml vízben feloldjuk és In nátrium-hidroxidos vizes oldattal semlegesítjük. A kivált viszkózus szilárd anyagot kiszűrjük és szí 1 i ka gél lel kromatografáljuk, az anyagot kloroformban feloldva és kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével eluálva. A célterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml metanolban feloldjuk és jeges fürdőn lehűtjük, hozzáadunk előbb 0,6 ml 4n hidrogén-klorid/dioxán elegyet, majd 50 ml acetont és 100 ml étert, szilárd termék válik ki, amelyet kiszűrünk, éterrel mosunk és szárítunk; így 0,70 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely a céltermék mono-hidrokloridja. Olvadáspontja 300°C feletti, IR-spektruma 1670 cm-1. 7. példa 6-[4-/4’-Pirimidinil/-amino-fenil]-4,5-dihidro-3/2H/-piridazinon előállítása. / 4. sz. vegyület/ /A/ 4-Klór-pirimidin előállítása. 1 g 4/3H/-pirimidon, 3 ml íoszforil-klorid és egy cseppnyi DMF elegyét olajfürdőn, 120°C hőmérsékleten ötven percig reagáltatjuk, majd úgy távolítjuk el a foszforil-4 3 193067 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
