193054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-metil-penem származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
193054 A találmány tárgya új 2-amino-metil-penem vegyületek,’ valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása. A találmány tárgyát különösen az olyan (I) általános képletü, lényegében optikailag tiszta (5R,6S)-konfigurációjú 2-aminometil-2-penem vegyületek — a képletben Rj jelentése hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, tri( 1 —4 szénatomos)-alkil -szililoxi- (1—4 szénatomos) -alkil-csoport vagy (2—5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-oxi-( 1 —4 szénatomos) alkíl-csoport, R2 jelentése karboxilcsoport, 2—5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, 1 —- [ (1 —4 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi] - ( 1 —4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport vagy (1—4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-csoport és R3 jelentése aminocsoport, 1—4 szénatomos alkil-amino-csoport, formamidinocsoport, acetamidinocsoport, guanidinilcsoport vagy (2—5 szénatomos) alkenil-oxi-karbonil-amino-csoport-, valamint az R, szubsztituensben kiralitási centrummal rendelkező (I) általános képletü vegyületek optikai izomerjeinek és ezen optikai izomerek keverékének előállítási eljárása képezi. Az R2 jelentésében az l-f(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi] -(1-4 szénatomos) - alkoxi-karbonil-csoport vagy az (1—4 szénatomos) alkil -kar bonil-oxi-metoxi-karbonil-csoport a fiziológiás körülmények között lehasitható csoportok közé tartoznak, melyek orális adagolás esetében a gyomor- bélrendszerben végbemenő sóképzéstől védi az (I) általános képletü vegyületeket, ezáltal késlelteti az idő előtti kiválasztást. A leírásunkban alkalmazott definíciók a következőket jelentik: Hidroxicsoporttal ’szubsztituált R, 1—4 szénatomos alkilcsoport alatt különösen a penem-gyürűrendszerhez a-helyzetben kapcsolódó hidroxicsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot, például l-hid roxiprop-1-il-, 2-hidroxibut-2-il-, és elsősorban hidroximetil- és 1-hidroxietii-csoportot értünk. Leírásunkban a „rövidszénláncú“ csoportok és vegyületek alatt olyan csoportokat, illetve vegyületeket értünk, melyek — amenynyiben ezt másképp nem definiáljuk — legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. ( l -4 szénatomos) alkil-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-csoport alatt például acetoxi-metoxi-karbonil- vagy pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport értendő. 1 - [ ( 1 —4 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi}-( 1 —4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport alatt például etoxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonii- vagy 1-etoxi-karbonil-oxi-etoxi-karbonil-csoport értendő. 1—4 szénatomos alkil-amino-csoport például a metii-amino-, etilamino-,n-propilamino-, izopropilamino- vagy az n-butilamino-csoport. 1 2 1—4 szénatomos alkoxicsoport lehet például a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-. izopropoxi-, n-butoxi- vagy a terc-butoxicsoport. 1—4 szénatomos alkilcsoport lehet például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoport. Az 1—4 szénatomos alkenilcsoport jelentése például allil-, n-propenil- vagy izopropenilcsoport. Előnyös, fiziológiás körülmények között hasítható, 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-metoxi-karbonil csoportok például az acetoxi-metoxi-karbonil- vagy a pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport és az I-(l—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l—4 szénatomos) a Ikoxi-karbonil-, példáül az 1-etoxi-karbonil-oxi-etoxi-karbonil-csoport. A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatosltási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására vonatkozik, melyek képletében R, jelentése hidroxi-metil-csoport és R2, valamint R3 jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatosan megadott. Az (I) általános képletü vegyületekben előforduló funkcionális csoportok, mint a hidroxi-, karboxi- vagy aminocsoportok, különösen az R, csoportban előforduló hidroxi- és az R2 karboxilcsoportokat adott esetben olyan védőcsoportok védik, melyeket a penem-, penicillin-, cefalosporin- és peptidkémiában használnak. E védőcsoportok a megfelelő funkcionális csoportokat nem kívánt kondenzációs, szubsztitúciós és egyéb hasonló reakcióktól védik az (I) általános képletü vegyületek előtermékeikből történő szintézise folyamán. Ezek a védőcsoportok könnyen — nemkívánt mellékreakciók végbemenetele nélkül— például szolvolitikusan, reduktiven vagy fiziológiás körülmények között — lehasíthaték. Az ilyen védőcsoportokat, valamint bevezetésüket és lehasltásukat például J.F.W. McOmie: „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York, 1981, Schroeder und Luebke: „The Peptides“, Academic Press, Kiad., London, New York, 1965, és Houben-Weyl: „Methoden der Organischen Chemie“, 15/1 köt., Georg Thieme Kiad., Stuttgart, 1974. monográfiái Írják le'. Az (1) általános képletü vegyületekben az R, csoport hidroxicsoportjai védhetők. Alkalmas hidroxi védőcsoportok például a triszubsztituált szililcsoportok, így a tri(1-4 szénatomos) alkil-szilil-csoport, például a trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport, és a (2—5 szénatomos alkenil)-oxi-karbonil-csoport. Az R2 karboxilcsoportokat szokásos módon észterezett alakban védjük, mimellett 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
