193048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív tri- és tetrapeptid-alkil-amid-származékok előállítására
193048 400 mg (0,7 mmól) N-acetil-aszparagil-alanil-alanil-prolin- (izobutil-amid) -ß-benzil-észter, 0,5 ml ecetsav és körülbelül 50 mg palládiumfekete 20 ml metanollal készített oldatába 2 órán át hidrogént vezetünk, utána a katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A nem kristályos maradékot 15 ml etil-acetátban oldjuk, 12 órán át 3°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált kristályos terméket szűrjük, előbb etil-acetáttal, utána petroléterrel mossuk, és súlyállandóságig szárítjuk. így 245 mg hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amelyet elemzés céljára izopropanolból és etil-acetátból átkristályosítunk; op.: 127-131°C. Elemanalízis a C2|H35N508.H20 összegképlet alapján (M=487,6): számított: C 51,73; H 7,65; N 14,36%; kapott: C 51,46; H 7,49; N 13,65%. 2. példa N- ( t er cier-butoxi-karbon il ) -aszparagil-alanil-alanil-prolin - (izobutil-amid) -ß-benzil-észter előállítása 1,6 g (5 mmól) N-(tercier-butoxi-karbonil)-aszparaginsav-ß-benzil-öszter és 1,56 g (5 mmól) alanil-alanil-prolin-(izobutil-amid) 66 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 1,1 g N.N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk, az elegyet 3 órán keresztül 0°C-on keverjük, majd 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána a kivált N,N’-dicikIohexil-karbamidot kiszűrjük, dimetil-formamiddal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml diklór-metánban oldjuk, és rendre kirázzuk előbb 1%-os citromsavoldattal, utána 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel, vízmentes nátrium-szulfáton megszárltjuk, vákuumban bepároljuk, és benzol-tetrahidrofurán elegyével azeotróposan desztillálva megszárítjuk. A nem kristályos közti terméket használjuk a következő lépés végrehajtásához. Aszparagil-alanil-a 1 anil-prolin- (izobuti 1- -amid)-{Í-benzil-észter hidroklorid előállítása A 2. példa előző lépésében készült termék 5 ml jégecettel készült oldatához 5 ml 2,9 mólos jégecetes hidrogén-klorid-oldatot adunk, 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 150 ml éter hozzáadásával kicsapjuk az így keletkezett hidrokloridot. Az éteres fázist dekantáljuk, és a maradékot exszikkátorban nátrium-hidroxid és foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. így egy nem kristályos, habszerű, kromatográfiásan egységes terméket kapunk, amelynek Rj értéke n-butanol/ecetsav/víz 4:1:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,30; n-butanol/ecetsav/ piridín/víz 15:3:10:6 arányú elegyével kifejlesztve 0,80. N-Butiril-aszparagil-alanil-alanil-prolin- (izobutil-amid) -ß-benzil-észter előállítása. 1 4 A 2. példa előző lépésében kapott terméket 20 ml vízben oldjuk, 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, 5°C-ra hütjük, és 30 perc alatt 5 mi tetrahidrofuránban oldott 1 ml vajsavanhidridet csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük hűtés közben, majd a leakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 ml forró etil-acetátban szuszpendáljuk, a kivált sót kiszűrjük, és 5 ml etil-acetáttal mossuk. Az oldatot 12 órán át állni hagyjuk, a kicsapódott kristályos terméket kiszűrjük, előbb etil-acetáttal, majd petroléterrel mossuk, és súlyállandóságig szárítjuk. így 350 mg hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek egy mintáját elemzés céljából etil-acetátból átkristá’yosítjuk: op.: 149—151°C. Elemanalízis a C30H45N5O8 összegképlet alapján (M=587,7) : számított: C 61,31; H 7,72; N 1 1,92%; kapott: C 60,98; H 7,97; N 1 1,66%. N-Butiril-aszparagil-ai anil-alanil-prolin - -(izobutil-amid) előállítása A 2. példa előző lépésében kapott terméket az 1. példában leírt módon hidrogenolízisnek alávetve 76% hozammal jutunk a cim szerinti termékhez, amelynek egy mintáját elemzés céljára izopropanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk; op.: 180—183°C Elemanalízis a C)2H39N507 összegképlet alapján (M=497,6) : számított: C 55,52; H 7,90; N 14,07%; kapott: C 55,28; H 7,98; N 13,59%. 3. példa N-(tercier-Butoxi-karboniI)-glutamil-alanil-alanil-alanil - (izobutil-amid) -tf-benzil-észter előállítása 665 g (2 mmól) N-(tercier-butoxi-karbonil)-glutamínsav-y-benzil-észter és 573 mg (2 mmól) alanil-alanil-alanil-(izobutil-amid) 15 ml formamíddal készült oldatához -20°C hőmérsékleten 440 mg N.N’-diciklo-hexil-karbodiimidet adunk, az elegyet 3 órán át 0°C-on keverjük, majd 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kicsapódott N.N’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, dimetil-formamiddal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároijuk. A szilárd maradékot etil-acetátban oldjuk, és rendre mossuk 1%-os citromsavoldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel, és utána az etil-acetátos oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml forró izopropanolban oldjuk, és 150 ml petroléter hozzáadásával kristályosítjuk. így 670 mg (55%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 199—203°C. Glutamil-alanil-alanil-alanil- (izöbutil-amíd)-y-benzil-észter hidroklorid előállítása A 3. példa előző lépésében kapott terméket a 2. példában leírt módon acidolízisnek alávetve 69% hozammal kapjuk a 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
