193048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív tri- és tetrapeptid-alkil-amid-származékok előállítására
193048 c'im szerinti terméket, amelynek Rf értéke n-butanol/ecetsav/víz 4:1:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,20; n-butanol/ecetsav/piridin/víz 15:3:10:6 arányú elegyével kifejlesztve 0,75. N- (Kaproil) -glutamil-alanil-alanil-alanin- (izobutil-amid) -J'-benzil-észter előállítása 360 mg (0,7 mmól) glutamil-alanil-alanil-alanin- (izobutil-amid) -J'-benzil-észter hidroklorid, 10 ml tetrahidrofurán és 40 ml 2,5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldat 10°C-ra hütött elegyhez két részletben 145 mg kaproil-klorid 2 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük 15 perc alatt. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd pH-értékét 1 mólos sósavoldat segítségével 4-re állítjuk, a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, és a vizes oldat pH-értékét 2-re állítjuk. Ezután 12 órán át 3°C-on állni hagyjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, és súlyállandóságig szárítjuk. így 290 mg hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 270—280°C. E termék egy mintáját elemzés céljából izopropanol és etil-acetát elegyéből átkristályosltjuk, op.: 266—270°C. Elemanalízis a C33H53N507 összegképlet alapján (M=631,8): számított: C 62,73; H 8,46; N 11,08%, kapott: C 62,43; H 9,08; N 1 1,26%. N-Kaproil-glutamil-a lanil-al anil-alan in - -(izobutil-amid) előállítása A 3. példa előző lépésében kapott termék 1. példában leírt módon végzett hidrogenolízisével 62% hozammal jutunk a cím szerinti termékhez, op.: 224—227°C. 4. példa N- (2-Dodecenil-szukcinil) - alanil-alanil-alanin-(etil-amid) előállítása 520 mg (2 mmól) alanil-alanil-alanin-(etil-amid) és 10 ml dimetil-formamid oldatához 1,05 g 2-dodecenil-borostyánkősav-anhidridet adunk, és az elegyet egy órán át 70°C-on melegítjük, majd a dimetil-formamidot vákuumban lepároljuk,és a maradékot petroléterrel kicsapjuk. Izopropanol és petroléter keverékéből való átkristályosítás után a dm szerinti terméket 72% hozammal kapjuk, op.: 225—229°C. Egy mintát elemzés céljára ismételten átkristályosítva az op.: 231—234°C-ra emelkedik, R^-értéke n-butanol/ecetsav/víz 4:1:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,73; n-butanol/ecetsav/piridín/ /víz 15:3:10:6 arányú elegyével kifejlesztve 0,78; [a]jj° -4,08° (c=0,2, dimetil-formamid). Elemanalízis a C27H48N406 összegképlet alapján (M=524,7) számított: C 61,81; H 9,22; N 10,68%; kapott: C 61,92; H 9,40; N 10,28%. 5 5. példa N- (2-Dodecenil-szukcinil) -alanil-alanil-alanin-(prolin-amid) előállítása l E vegyületet a 4. példában leírt etil - -amidhoz hasonlóan állítjuk elő 66% hozammal. A termék egy mintáját elemzés céljára izopropanol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk, op.: 97—99°C; [a]p -48,8° (c=0,2, dimetil-formamid). Elemanalízis a C30H52N4O6.1 /2H20 összegképlet alapján (M=573,8): számított: C 62,80; H 9,31; N 9,76%; kapott: C 62,97; H 9,75; N 9,75%. 6. példa N-(Benzil-oxi-karbonil)-g!utamil-alanil-alanil-prolin-(etil-amid) előállítása 600 mg (2 mmól) alanil-alanil-prolin- (etil-amid) és 10 ml dimetil-formamid oldatához 600 mg (2,4 mmól) N-(benzil-oxi-karbonil)-glutaminsav-anhidridet adunk, és utána az elegyet egy órán át 60°C-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk, a nem kristályos maradékot 30 ml etil -acetáttal atkeverjük, és 12 órán át 3°C hőmérsék'eten állni hagyjuk. A kristályosán kivált érmékét szűrjük, etil-acetáttal és petroléterrel mossuk. így 1,1 g hozammal jutunk a cím szerinti termékhez, op.: 75—80°C. E térnék egy mintáját elemzés céljára etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk, op.: 101 —103°C. Elemanalízis a C26H37N508.3H20 összegképlet alapján (M=601,6) számított: C 51,91; H 7,20; N 1 1,64%; kapott: C 52,31; H 6,98; N 1 1,57%. 7. példa N- (Benzil-oxi-karbonil) - glicil-a lanil-al anil-prolin- (izobutil-amid) előállítása 7,84 g (28 mmól) N-(benzil-oxi-karbonil)-glicil-alanin, 3,92 g N-hidroxi-benztriazol, 50 ml kloroform és 30 ml dimetil-formamid -5°C-ra hütött oldatához 6,61 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és utána az elegyet 2 órán át 0°C-on, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kicsapódott N,N’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot butanolban oldjuk, és rendre 1%-os citromsavoldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti terméket 4,5 g (37%) hozammal kapjuk. Egy mintát elemzés céljára etil-acetátból ismételten átkristályosítunk, op.: 135—137°C; [a]2»0 -72,7° (c= =0,2, dimetil-formamid). Elemanalízis a C22H32N4Os összegképlet alapján (M= =432,5): számított: C 61,09; H 7,46; N 12,95%; kapott: C 60,91 ; H 7,57; N 12,85%. N-Acetil-aszparagil-glicil-alanil-prolin-- (izobutil-amid) -p-benzil-észter előállítása E vegyületet az 1. példában leírt N-acetil-tetrapeptidhez hasonló módon állítjuk elő 52% hozammal, op.: 185—190°C. 2 5 (0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
