193048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív tri- és tetrapeptid-alkil-amid-származékok előállítására
193048 A táblázatban használt rövidítések: Suc=szukcinil, azaz 3-karboxi-propionil; Glt=glutaril, azaz 4-karboxi-butiril; NAn= =4-nit ro-a n il i d ; Ac=acetil; Btr=butiril ; Dde=2-dodecenyl-szukcinil; UDA=un dékánod; Et=etil; Pr=propil; iBu=izobutil; Z=benzil-oxi-karbon il; PE=hasnyálmirigy-elasztáz; LE=leukocita-elasztáz. E bejelentésünkben leírt gátló vegyületek nemtermészetes csoportokat nem tartalmaznak, és így terápiás alkalmazásuk során — különösen a heveny hasnyálmirigygyulladás, krónikus, légúti elzáródással járó tüdőbetegség és egyes gyulladások kezelése során — nemkívánt mellékhatások nem várhatók. Az (1) általános képlet"', biológiailag hatásos tri- és tetrapeptid-alkil-amid-származékokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegvületet — ahol R , A és B jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben — egy (III) általános képletű vegyülettel — amelyben R2 és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 7 szénatomos aralkilcsoportot jelent — kondenzálunk, majd az így kapott (IV) általános képletű vegyületből — amelyben R', R2, A, B, és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és R3 jelentése ugyanaz, mint a (III) általános képletben — az R3 védőcsoportot eltávolítjuk. A találmány szerint úgy is eljárhatunk, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R1, A és B jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben — egy (V) általános képletű vegyülettel — amelyben n értéke ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R3 jelentése ugyanaz, mint a (III) képletben, és Y védőcsoportot jelent — kondenzálunk, és az így kapott (VI) általános képletű vegyületből — ahol R1, A, B és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R3 jelentése ugyanaz, mint a (III) általános képletben, és Y jelentése ugyanaz, giint az (V) általános képletben — a védőcsoportot eltávolítjuk, és az így nyert közbenső terméket egy (VII) általános képletű vegyűlet — amelyben R2 jelentése a dodecenilcsoportot kivéve ugyanaz, mint az (I) általános képletben — reakcióképes karbonsavszármazékával, előnyösen az anhidridjével, halogenidjével vagy észterével reagáltatjuk. A találmány-értelmében még úgy is eljárhatunk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol R1, A, B és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R3 jelentése ugyanaz, mint a (III) általános képletben és Y jelentése ugyanaz, mint az (V) általános képletben — az R3 és Y védőcsoportok eltávolítása után egy (VII) általános képletű vegyidet — amelyben R2 jelentése dodecendcsoportot kivéve ugyanaz, mint az (I) általános képletben — valamilyen reakcióképes karbonsavszármazékával, i különösen az anhidridjével, halogenidjével ■/agy észterével reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás egy további negvalósítása szerint úgy is eljárhatunk, íogy egy (II) általános képletű vegyületet — ihol R , A és B jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben — egy (VIII) általános képletű vegyülettel •— amelyben R2 és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben — előnyösen anhidridje, monohalogenidje vagy észtere alakjában kondenzálunk. A találmány szerinti, biológiailag aktív peptidek szintézisét lényegében a fragmentumok kondenzációja útján oldatban, vagy az aminosavak lépésenkénti beépítésével, tehát az úgynevezett „stepwise“ módszerrel hajtjuk végre; a szintézist azonban szilárd hordozón is megvalósíthatjuk. A találmány szerinti eljárásban a közbenső termékek védőcsoportjaként uretán-típusú csoportot — például a (benzil-oxi-karbonil) - -csoportot — alkalmazzuk; használhatunk azonban gyengén savas lehasítható csoportokat — például a tercier-butoxi-karbonilvagy az (o-nitro-benzol-szulfenil)-csoportot — is; valamint alkalmazhatunk fémmel, adott esetben elektrolízissel redukálható csoportokat — például (2-halogén-etil-oxi-karbonil)-csoportot — is. A kondenzációs reakciókat az azid-, karbodiimid- vagy a vegyes anhidrid-módszerrel hajtjuk végre. Alkalmazhatunk azonban bármilyen más, a peptidszintézisben használatos módszert is. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa N-Acetil-aszparagil-alanil-alanil-prolin-- (izobutil-amid) -p-benzil-észter előállítása 530 mg (2 mmól) N-acetil-aszparaginsav-p-benzil-észter és 630 mg (2 mmól) alanil-alanil-prolin-(izobutil-amid) 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát -20°C-ra hütjük, és 440 mg N,N-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegvet 3 órán keresztül 0°C hőmérsékleten keverjük, utána 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kicsapódott N,N’-dicik!ohexil-karbamidot kiszűrjük, dimetil-formamiddal mossuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 8 ml etil-aceíáíban 30°C hőmérsékleten oldjuk, az oldatlan maradékot kiszűrjük, és 2 ml acetáttal mossuk. A szűrletet 12 órán át 3°C hőmérsékleten állni hagyjuk, és a kivált kristályos terméket kiszűrjük. így 540 mg (45%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 176—179°C. Elemanalízis a C28H41N508 összegképlet alapján (M=559,7): számított: C 60,09; H 7,38; N 12,51 %; kapott: C 59,78; H 7,47; N 12,54%. N-Acetil-aszparagil-alanil-alanil-prolin-- (izobutil-amid ) előállítása 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
