193048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív tri- és tetrapeptid-alkil-amid-származékok előállítására
193048 A találmány biológiailag hatásos tri- és tetrapeptid-alkil-amid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Közelebbről, a találmány targya eljárás az (I) általános képletö peptid-alkil-amid-származékok előállítására, ahol a képletben R1 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport; A jelentése peptidkötésben lévő alanin- vagy prolincsoport; B jelentése peptidkötésben lévő glicin-, alanin- vagy prolincsoport; n értéke 1 vagy 2; és R2 jelentése 1—12 szénatomos (alkil-karbonil)-amino-csoport vagy dodecenilcsoport vagy (benzil-oxi-karbonil-amino)-csoport. A 226 907 számú CS. szabadalmi leírásban (szerzői tanúsítványban) — amely peptidjel legü, elasztolízist gátló vegyületekre vonatkozik — igazolták, hogy ezeknek az anyagoknak az elasztáz enzimmel fennálló elektrosztatikus kölcsönhatása az enzimgátlás szempontjából jelentős. Megállapították, hogy ennek az elektrosztatikus kapcsolatnak a helye mind a gátló anyagokban, mind a szubsztrátumokban a molekula N-terminális végén lokalizálható (Eur. J. Biochem. 69, 1/1976/; FEBS Lett. 40, 353 /1974/). Ez a kölcsönhatás dikarbonsavcsoportok — például borostyánkősav- vagy glutársavcsoportok — útján jön létre. Az aszparagin- vagy glutaminsavcsoportnak a gátló vegyületek peptidláncának 1 . Táb ! N-terminális végére való beépítésével ugyanúgy el tudtuk érni az elektrosztatikus kölcsönhatást, mint a dezaminoszármazékok — azaz a borostyánsav- vagy glutársavcsoport 5 esetében. Abból a célból, hogy a karboxilcsopcrt anionos kötését a jelenlévő alfa-aminocsoport — intramolekuláris közömbösítés következtében — ne gyengítse, az aminocsoport befolyását acil-szubsztitucióval kü- 10 szöböltük ki. Meglepő módon azt találtuk, hogy az inhibitor molekula N-terminális végén a karboxilcsoport szomszédságában egy hidrofób csoport bevitele az anionos jellegű inhibitor gátlóképességét erősen fokozza. 15 A K, (gátlási állandó) ilyen potencirozása nincsen korlátozva az acilezett aszparaginvagy glutaminsavcsoportra; a borostyánkősav- vagy a glutársav alkenil-származékai hasonló hatást fejtenek ki. 20 Az anionos jellegű elasztáz-gátlóknak ez az új típusa — amely beépített N-acilezett aszparagin- vagy glutaminsavcsoportokat, vagy borostyánkősav- vagy glutársav-alkenil- 25 -származékokat tartalmaz az inhibitor molekula N-terminális végén — jól modellezi az elasztáz enzim természetes szubsztrátumét, azaz az elasztint. Ismeretes, hogy az el asz tin jelentős mennyiségű savanyú és 30 hidrofób aminosavat tartalmaz. Ezek az anyagok in vitro kísérletekben erősen gátolják a hasnyálmirigyből és a leukocitákból származó elasztázt; ennek eredményeit az 1. táblázatban foglaltuk össze. ázat 2 A találmány szerinti elasztáz-gátló vegyületek gátlási állandói (Ki) Gátló anyag PE Ki ( mmo 1) LE Glt-/Ala/„ -NAn Glt-/Ala Suc-/Ala/4 -NAn-Val-NAn Ac-Asc-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 0,12 0,191 0,19 Ac-Asp-Pro-Ala-Ala-NH-Et 0,034 0,025 1,0 Btr-Glu-Ala-Ala-Pro-NH-Pr 0,193 0,178 0,18 Btr-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 0,12 0,136 0,12 Dde-Ala-Ala-Ala-NH-Et 0,0018 nincs 0,0025 gátlás Dde-Ala-Ala-Ala-NH-iBu 0,093 0,099 0,515 Dde-Ala-Ala-Pro-NH-Pr 0,0006 0,0005 0,10 UEA-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-Et 0,0054 0,012 Z-Clu-Ala-Ala-Ala-NH-Et 0,173 0,028 0,72
