193042. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás, 1,2,4-triazolin-3[2H]-tion-származékok előállítására
1 193042 A találmány tárgya javított eljárás az I általános képletű l,5-diaril-l,2,4-triazolin-3 [2H]-tion-származékok, valamint tautomer formáik előállítására. E vegyöletek fontos köztitermékek a jelentős gyulladáscsökkentő- és antireumatikus hatással rendelkező új 1.5- diaril-3- (alkiltio) -1,2,4-triazol-származékok (T/37 765 sz. közzétett bejelentés) készítéséhez. Az I általános képletű vegyületek előállítására elvileg több, az irodalomból ismeretes eljárás alkalmazható, melyek lényege az alábbiakban foglalható össze: 1. Barnikow és mtsai [Zeitschrift für Chemie, 20,55 és 97 (1980)] fenilhidrazint reagáltalak N-fenil-benzimidoil-izotiocianá tokkal vagy N-arilszulfonil-benzimidoil-izotiocianátokkal: a reakcióban a várt 1,5-diaril-származék mellett jelentős mennyiségű (több mint 30%) 1,3-diaril-származék is keletkezik. 2. Pohloudek-Fabini és mtsai [Pharm. Zentraih., 107, 736 (1968); CA 70; 77 870 m (1969)] benzoil-izotiocianátot reagáltatnak fenilhidrazinnal, s szintén az 1,5- és 1,3-diíenil-származékok keverékéhez jutnak. 3. Sgarbi [Chim. Ind./Milan, 48^ 18 (1966); CA 64, 9727 d (1966)] a benzoil-tiokarbamid-származék és fenilhidrazin reakciójában az 1.5- és 1,3-diíenil-izomerek elegyét nyerte. 4. Masuda és mtsai [Chem. Pharm. Bull., 27, 1683 (1979); CA 92, 76 410 d ( 1980) ] N-acil-amino-rodanidokat hidrazinnal reagáltatnak,majd a nyert mezoionos 4-amino-tiazolium-sót diazotálják és végül litium-aluminium-hidriddel redukálják. 5. Fromm és Trnka [L. Ann. Chem., 442, 150 (1925)], továbbá Cawkill és mtsai (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1979, 724) a fenil-tioszemikarbazid és benzoilklorid reakciójában nyert 1 -benzoil-1 -fenil-tioszemikarbazidot forró vizes-lúgos oldatban 1,5-difenil-származékká ciklizálják. A fentebb tárgyalt ismert eljárások hátrányai az alábbiakban összegezhetők; a. /Az 1—3 szintézisutak legfőbb hátránya egyértelműen az, hogy a reakció a két szerkezeti izomer (1,5- és 1,3-difenil-) elegyéhez vezet, amelyben a nem kívánatos 1,3-difenil-származék hányada magas. Ilyen elegyek szétválasztása az izomerek magas olvadáspontja és rossz oldékonysága miatt nehézségekkel jár és további veszteségekhez vezet. Ezek az eljárások tehát ipari megvalósításra nem alkalmasak. b. /A 4. eljárás bonyolult szintézisutat ír le, nehezen hozzáférhető alapanyagokból, szerepel továbbá a reakciósorban egy nagyléptekben nehezen kivitelezhető litium-aluminium-hidrides redukció — így intermedierszintézisre ez az eljárás sem alkalmas. c. /Az 5. eljárás tűnik-a legegyszerűbbnek, hiszen a kétlépéses reakciósór nem vezet izomerek képződéséhez. Ennek ellenére ez a reakció sem egyértelműen kedvező: ugyanis első lépésben az 1-benzoil-l-fenil-tioszemikarbazidot szintetizálják, és erre a lépésre 2 hozamot nem adnak meg, a második lépés, a forró vizes-lúgos ciklizálás (módosított, javított formában is) csak 34%-os hozammal eredményezi a végterméket. Az alacsony termelés miatt tehát ez a reakciósor sem alkalmas ipari szintézisre. A találmány célja az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével olyan új eljárás biztosítása az 1 általános képletű vegyületek előállítására, amely gazdaságos, .ipari megvalósításra alkalmas és magas hozammal nagytisztaságú terméket eredményez. A találmány alapját a következő felismerés képezi: ha az egyszerű módon és jó hozamokkal nyerhető aril-tioszemikarbazidokat aroil-halogénidekkel 5—140°C közötti hőmérsékleten — önmagukban vagy oldószerben, savra érzékeny helyettesítők esetén savmegkötő jelenlétében — reagáltatjuk, akkor — egy lúgos kezelést követően — jó termeléssel közvetlenül a várt céltermékhez jutunk. Ez a felismerés szakember számára is meglepő . Ismeretes ugyanis, hogy a helyettesített tioszemikarbozidok — az irodalmi adatok sokszor egymásnak ellentmondó tanúsága szerint — savas körülmények között 1,3,4—tiadiazolokká ciklizálnak [pl. foszforsav jelenlétében, Soc., 1949, 1163, acetilklorid jelenlétében, Chem. Bér., 89, 1534 (1956)]. A találmány szerinti eljárásban foglalt reakció pedig erősen savas körülmények között játszódik le — eltekintve a savra érzékeny alkoxi-csoportot tartalmazó vegyületek szintézisétől-, hiszen a reakcióban halogénhidrogénsav szabadul fel. Ennek ellenére, meglepő módon, a reakció kizárólag a kívánt irányba megy végbe. Fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű l,5-diaril-l,2,4-triazolin-3 [2H] -tionokahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül helyettesítetlen fenil-csoport vagy egy max. 4 szénatomot tartalmazó alkil--vagy alkoxi-csoporttal egy vagy két halogénatommal, egy trifluor-meti 1 -, nitro-metiltio-, vagy metilszulfonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, továbbá R2 tienil- vagy, piridilcsoport is lehet — előállítására aril-tioszemikarbazidokbó! kiindulva, amely abban áll, hogy valamely II általános képletű tioszemikarbazidot — ahol R' jelentése a fenti — valamely III általános képletű savhalogéniddel — ahol R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — 5—140°C közötti hőmérsékleten önmagukban, vagy aprotikus, apoláros oldószerben — adott esetben savmegkötő jelenlétében — reagáltatunk, ezt követően a reakdóelegyet lehűtjük, és keverés közben alkálifém- hidroxid vizes oldatával elegyítjük, majd a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázisból sav hozzáadásával a végterméket kicsapjuk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
