193033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-szubsztituált s-triazolo[3,4-a] ftalazin-származékok előállítására

193033

1

A találmány tárgya eljárás új s-triazolo [3,4-al]-ítalazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű s-triazolo [3,4-a]ítalazin-származékokat, valamint azok savaddíciós sóit állítjuk elő, a képletben R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 1-3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoportok, acetoxicsoport, klór-, fluor-, bróm-, jódatomok, fenil-, hidroxil-, amino-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-, pirrolil-dino-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, kaTboxil- vagy karbamoilcsoportok lehetnek, karb-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, klóratom, merkapto-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 2-4 szénatomos alkanilamino- vagy

R<-N

általános képletű csoport, ahol

' Rs

R4ésR5 egyike 1-4 szénatomos alkilcsoport, másika hidroxi-(l-4 szénatomos) alkilcsoport vagy

R4 és R5 a szomszédos nitrogénatommal pirrolidino-csoportot alkot vagy R jelentése -OR6 általános képletű csoport, ahol R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel,

R, halogénatomot, merkapto-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-, egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy

R r

általános képletű csoportot jelent

Rs

ahol

R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatotn vagy olyan 1-4 szénatomos alkil-csoport, amely halogénatommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, 1-4 szénatomé« alkoxi-karbonil- vagy fenil-, vagy di( 1 -4 szénatomos)-alkoxi-fenil-csoporttal vagy egy fenilcsoporttal és egy -COOH csoporttal lehet helyettesítve

R7 és R8 a szomszédos nitrogénatommal olyan azetidino-, morfolino-, pirrolidino-, piperidino- vagy piperazinocsoportot alkot, amely egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-csoporttal, vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroxil- vagy fenilcso-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2

porttal lehet helyettesítve, vagy -OR9 általános képletű csoportot jelent, ahol

R9 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy hidroxil-, N- ( 1 -4 szénatomos) - alkil - N - karbalkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi» vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egy -NH2 és egy -COORl0-csoporttal (ahol R10 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport) lehet helyettesítve vagy egy - adott esetben oxocsoporttal helyettesített - pírról idinilcsoportot képvisel,

R2 jelentése hidrogénatom és R-, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha R2 és R3 egyidejűleg hidrogénatomot és R, klóratomot jelent, R jelentése hidrogénatomtól, metil-, fenil- vagy 4-nitro-fenil-csoporttól eltérő, és ha R2 és R3 hidrogénatom és R, fenilcsoport, R hidrogénatomtól és metilcsoporttól eltérő, és ha R, olyan OR9 általános képletű csoportot jelent, amelyben R9 pirrolidinil-csoportot jelent, a gyűrű heteroatomja nem kapcsolódhat közvetlenül az oxigénatomhoz és ha R2 és R3 hidrogénatomot jelent, R és R, nem lehet egyidejűleg metil-tio- vagy metil-szulfonil-csoport.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül azok az (1) általános képletű vegyületek az előnyösek, amelyeknek a képletében

R íenil- vagy helyettesített fenilcsoportot jelent,

/R7

R, amino- vagy -N^általános képletű heiyette‘R«

sített aminocsoportot vagy -OR9 általános képletű alkoxi-csoportot képvisel, ahol R7, R8 és R9 a fenti jelentésű és R2 hidrogénatomot és

R3 hidrogén- vagy halogénatomot jelent.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket in vitro vizsgáltuk a benzodiazepin-receptort megkötő tesztben. Azt tapasztaltuk, hogy patkányon szelektíven hatnak az agy benzodiazepin-receptoraira, a 3H-diazepamot specifikus receptoraiból olyan potenciállal szorítják ki, amely néhány esetben felülmúlja a benzodiazepinek potenciálját. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a 3H-diazepamot specifikus agyi receptoraiból in vivo is képesek kiszorítani. Ismeretes, hogy a benzodiazepin-receptorokra gyakorolt ilyen hatás szorongás-ellenes hatásra utal, ez állatokon az ilyen területen általánosan alkalmazott farmakologiai tesztekkel kimutatható. Ez az aktivitás külö nősen azért jelentős, mert a vizsgált hatásos adagokban nem kísérik a benzodiazepinek alkalmazásakor tapasztalható tipikus mellékha-3