193033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-szubsztituált s-triazolo[3,4-a] ftalazin-származékok előállítására
3 193033 4 tások, így a nyugtató hatás, motoros koordinálatlanság stb. Az s-triazolo [3,4-a] ftalazin-gyűrürendszert az irodalomban 1951-ben írták le első ízben, amikor Druey, J. és Ringier, B.H. a Helve- 5 tica Chimica Actán-ban (34., 195.) ismertette az s-triazolo [3,4-a] ftalazin-sorozatba tartozó vegyületek szintézisét és fizikai-kémiai tulajdonságait. Azóta jelentősen fejlődött ennek az új gyű- 10 rűrendszernek a tanulmányozása, és számos más s-triazolo- [3,4-a] ftalazin-származék szintéziséhez vezetett, és az érdeklődés főként ezeknek a vegyiileteknek a vérnyomáscsökkentő hatására irányult (lásd például Chem. 15 Abstr., 80., 37 056a, /1974./ és Dissertation Abstr. Intern., B 32., 7. szám, 3859./1972/). Ezeket a tanulmányokat tovább- ösztönözte az a felismerés, hogy a hidralazin és a budralazin metobolitjainak triazolo-ftalazin-szerkezete 20 van ( Arzneimittel-Forsch., 1977., 11., 27., 2388-2395.; Chem. Pharm. Bull., 22., 12. szám, 3006-3009. /1974./ és Chem. Pharm, Bull., 24., 11. szám, 2850-2858. /1976./ (. Mostanáig számos új triazolo |3,4-a] ítalazin-származékot állítottak elő, amelyek különböző farmakológiái hatásokat mutattak, így gyulladásgátló hatást (104/949/74 számon bejelentett, 51/032 598 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés, Derwent: Farmdoc 30 33 086 X), rákellenes hatást (Chem. Abstr., 81., 3864t, 1974.) és hörgőtágító hatást (Chem Abstr., 80., 37 073 d, 1974.). Az (I) általános képletű vegyületek elő- 35 állítására irányuló, általánosan alkalmazható, a) eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletű, 4-es helyzetben helyettesített 1-hidrazino-ftalazint - a képletben R,, R2 és R3 a fenti jelentésű - megfelelő ciklizáló szerrel ciklizá- 40 lünk és kívánt esetben a triazolo- [3,4-a] ftalazin-mag 3-as és 6-os helyzetében levő szubsztituenst ismert módon átalakítjuk. Közelebbről, azokat az (1) általános képletü vegyületeket, amelyeknek a képletében R 1-6 szénatomos aIkil-, fenil-, helyettesített fenil- vagy karb-(l-4 szénatomosv alkoxi)-csoportot jelent, könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy a (II) általános képletű, 4-es 50 helyzetben helyettesített 1-hidrazino-ftalazint egy R’-C-X általános képletű savszárma-O zékkal reagáltatjuk, ahol a képletben 55 R’ 1-5 szénatomos a 1 ki 1 -, fenil-, helyettesített fenil- vagy karb-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportot jelent és X klóratomot vagy -OR” általános képletű csoportot képvisel, ahol R” jelentése metil-, 60 etil-, -C-R’ általános képletű csoport, & trifluor-acetil- vagy etoxi-karbonil-csoport. A reagáltatást előnyösen közömbös szerves oldószerben végezzük, szerves tercier nitro- 65 jpnbázis jelenlétében, amely blokkolja a reakció folyamán képződő szerves vagy szervetlen savat. Alkalmas oldószer például a dioxán a tetrahidrofurán és a rövidszénláncú alifás, halogénezett szénhidrogének, valamint az aromás szénhidrogének. Alkalmas szerves tercier nitrogénbázisok a trialkil-aminok, a piridin, piko! nők és hasonlók. A reagáltatást szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük, a j'eakcióidő az alkalmazott reagensektől és a reakcióhőmérséklettől függ. A reakciót általában úgy valósítjuk meg, hogy a savszármazék ekvimorális mennyiségének vagy előnyösen kis fölöslegének az oldatát hozzáadjuk a 4-es helyzetben helyettesített, (II) általános képletű 1-hidrazino-ftalazin-származék oldalához, majd a reakcióelegyet körülbelül 2- körülbelül 12 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a kapott terméket ismert módon elkülönítjük és tisztítjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot kismennyiségű vízzel mossuk, végül alkalmas oldószerből kr stályosítjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R hidrogénatomot jelent, könnyen előállíthatjuk az e) eljárás szerint, trialkil-ortoformiát-ciklizálószerrel, míg azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R merkaptocsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű 1 - hidrazino - itala - zin - származékot vizes nátrium - hidroxid jelenlétében vagy kloroformban szén - díszül - fiidal ciklizáljuk (í, eljárás). Ha már előállile ttuk az R helyén merkaptocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, ezt ondatív klórozással könnyen a megfelelő o'yan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelynek a képletében klóratomot jelent. Ezt például úgy valósíthatjuk meg, hogy a triazolo [3,4-a| ftalazin - 3 - tiol víz és kloroform elegyével készített, álscsony hőmérsékletre lehűtött oldatán klórgázt vezetünk át. Az így bevitt klór-szubsztituens egy R4 Rs altalános képletű amionnal vagy MeOR6 általános képletű alkálifém-alkoxiddal - a képletben Me alkálifém-kationt jelent - reagáltatva ecserélődik, és így olyan (I) általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyeknek a képletépen R -N \ Rr általános képletű aminocsoportot Rs vagy -OR6 általános képletű alkoxiesoportot jelent, ahol a képletben R4, R5 és R6 a fenti jelentésű.
