193032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos ketonok előállítására
193032 4 A találmány szerinti eljárással előállítható karbacíklin közbenső termékeket farmakológiái hatású prosztaciklinek előállítására használhatjuk kiindulási anyagokként. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa 7a- (Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6ß- (benzil-oxi-metilén)-biciklo [3.3.0] okt-l-én-3-on 3,5 g (körülbelül lOmmól) nyers 2a-karboxi-metil-3ß- (benzil-oxi-metil) -4a- (tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopentanont 3 órán át forralunk a nedvesség kizárásával 80 ml vízmentes etil-acetátban 3,8g(10mmól) trifenil-(fenil-imino-vinilidén) -foszíoránnal. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 12 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt 40 ml toluol és 2,5 ml vízmentes etanol elegyében.Ezután a nyersterméket bepároljuk és aceton hozzáadásával hexánnal többször forrón extraháljuk. így 6,4 g nyers, hexános extraktumot kapunk, ezt toluol és etil-acetát 19:1 és 9:1 arányú elegyével 300 g szilikagélen kromatografáljuk. így 0,72 g (körülbelül 20%) kiindulási lakton mellett 1,02 g (összkitermelés: 31,3%) végterméket kapunk. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő. 2a-Karboxi-metil-3ß- (benzil-oxi-metilén) - -4a- (tetrahidropirán-2-il-oxi) -ciklopentanon 3,67 g (9,53 mmól) 7a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6ß- (benzil-oxi-metil) -2-oxa-biciklo [3.3.0] oktán-3-on és 35 ml n nátrium-hidrokid 35 ml éterrel készített oldatát 2,5 órán át 25°C hőmérsékleten keverjük, a vizes fázist elválasztjuk, jéggel lehűtjük és jéghideg citromsavval óvatosan 4—5 pH-értékre savanyítjuk. Két alkalommal, 20—20 ml jéghideg diklór-metánnal extraháljuk, majd kismennyiségű vízmentes nátrium-szulfáton gyorsan átszűrjük és 40 ml acetonnal felhígítjuk. -30°C-ra való lehűtés után 10 perc alatt körülbelül 4 ml Jones-reagenst adunk az elegyhez, 2,5 órán át úgyanezen a hőmérsékleten tartjuk, újra hozzáadunk 1 ml Jones-reagenst, végül 5 ml izopropanollal összekeverjük. Az elegyet további 5 percen át -30°C-on tartjuk, majd körülbelül 70 ml jeges vízét adunk hozzá és háromszor, 50—50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentesnátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. így körülbelül 3,5 g nyersterméket kapunk, amelyet azonnal tovább reagáltatunk. 2. példa 7a- (Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6ß- [3’a- (tetrahidropirán-2-il-oxi) -4’-metil-transz- l’-oktenil] -biciklo- [3.3.0] okt-1-én-3-on 2,22 g (körülbelül 4,76 mmól) nyers 2a- (karboxi-meti^n-3ß- [3'a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4’-metil-transz-l’-oktenil] -4a- (tetrahidropirán-2-il-oxi) -ciklopentanont 3 órán keresztül forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 43 ml vízmentes etil-acetátban, ezután bepároljuk és a maradékot 12 órán át forraljuk 25 ml toluol és 1,5 ml etanol 3 elegyével. Bepárlás és forró hexánnal és kismennyiségű acetonnal való extrahálás után a maradékot (3,81 g) 200 g szilikagélen kromatografáljuk 9:1 és 8:2 arányú toluol-etil-acetát eleggyel. így 1,1 g (összkitermelés: körülbelül 50%) végterméket kapunk. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő. 2a- (Karboxi-metilén) -3ß- [3’a- (tetrahidropirán-2-il-oxi-4’-metil-transz - l’-oktenil] -4a- (tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopentanon 2,25 g (5 mmól) 7a-(tetrahidropirán-2-il-oxi) -6ß- [3'a- (tetrahidropirán-2-il-oxi)-4'-metil-transz-l'-oktenil] -2-oxa-biciklo[3.3.0.] oktán-3-on 19 ml éterrel készített oldatát 18 órán (éjszakán) át 19 ml n nátrium-hidroxid-oldattal keverjük, majd az éteres fázist 2 ml n nátri um-hidroxid-oldattal összekeverjük és a lúgos fázist 0°C hőmérsékleten telített citromsav-oldattal óvatosan 4—5 pH-értékre savanyítjuk. Kétszer, 10—10 ml jéghideg metilén-dikloriddal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk, majd 21 ml acetonnal felhígítjuk és -30°C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 2,54 ml Jones-reagenst. A reakcióelegyet 2,5 órán át -30°C-on tartjuk, majd hozzáadunk 3 ml izopropanolt, további 5 percen át -30°C hőmérsékleten tart juk, ezt követően körülbelül 40 ml jeges vízzel összekeverjük. Háromszor, 50—50 ml metHén-diflóriddal extrahálva, telített nátrium-klorid-oldattal mosva és vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítva 2,22 g nyersterméket kapunk, amelyet azonnal tovább reagáltatunk. 3. példa 7a- (Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6ß- [3’a- (tetrahidropirán-2-il-oxi) -4’-fenoxi-transz-l’-butenil] -biciklo- [3.3.0] oktán-2-én-3-on 2,63 g (körülbelül 5 mmól) nyers 2a-(karboxi-metilén) -3ß- [3'a- (tetrahidropirán-2-il-oxi) -4'-fenoxi-transz-1 '’buteniI ] -4a- (tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopentanont 72 órán át 24°C hőmérsékleten tartunk 2,07 1? (5.5 mmól) trifenil- (feni 1-imino-vinilidén) - foszíoránnal 45 ml vízmentes etil-acetátban, majd 3 órán át a nedvesség kizárásával forraljuk visszafolyató hűtő alatt, ezútán bepároljuk és a maradékot 12 órán át forraljuk 23 ml vízmentes toluo’ban 1,43 ml etanollal. Ezútán a reakcióelegyet bepároljuk, kis mennyiségű acetonban feloldjuk és az acetont fölöslegben levő hexánnal lepároljuk, így 3,52 g súlyú hexános extraktumot kapunk, ezt 200 g szilikagélen toluol és etil-acetát elegyével kromatografáljuk. 9:1 és 8:2 arányú eleggyel való eluálással 0,96 g (41%) címben szereplő vegyületet kapunk, amely 2:1 arányú toluol-etil-acetát rendszerben vékonyrétegkromatográfiás an vizsgálva egységes. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő. 2a- (Karboxi-metilén) -3ß- [3’ a- (tetrahidropirán-2-il-oxi) -4'-fenoxi-transz -1 '-butenil] - -4a- (tetrnhidropirán-2-il-oxi) -ciklopentanon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
