193020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193020 A kicserélési reakció végrehajtása után a védőcsoport ismert módon lehasítható: a tritilcsoportok valamilyen karbonsav — így ecetsav, triíluor-ecetsav, hangyasav — segítségével; a benzil-oxi-karbonil-csoportot hidrogenolízissel távolít]uk el. Az /!/ általános képletű reakciótermékeket a reakcióelegyből a szokásos módon, így például a vizes fázis liofilizálásával, kromatográfia útján vagy a kapott termék nehezen oldódó jójának kicsapásával, így például a hidrojodid vagy hidrotiocianát kicsapásával különítjük el. A /II/ általános képletű vegyületek nukleofil kicserélési reakcióját ügy is végrehajthatjuk, hogy a reakciót az A csoportnak megfelelő báziskomponens és valamilyen tri/1—4 szénatomos alkil/ jód-szilán — így trimetil - vagy trietíl-jód-szilán — jelenlétében játszatjuk le. A kicserélési reakciónak e módját előnyösen úgy alkalmazzuk, hogy a /II/ képletű vegyület és az adott bázis alkalmas oldószerrel készült oldatához trimetil-jód-szilánt adunk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a vegyületet előbb az alább megadott körülmények között trimetil-jód-szilánnai hozzuk reakcióba, és ezt követően adjuk hozzá a bázist. Ennek során például úgy is eljárhatunk, hogy egy olyan /II/ képletű vegyületet, amelyben R4 acetoxicsoportot jelent, előbb az alábbiakban megadott reakciókörülmények között trimetil-jód-szilárinal reagáltatunk, az így kapott vegyületet, amelyben R4 jelentése jódatom, elkülönítjük és ezt követően reagáltatjuk a megfelelő bázissal; vagy a 3-CH2-J vegyületet közvetlenül /in situ/ hozzuk reakcióba a bázissal. Előnyös kiviteli formát közölnek a 3 316 796, 3 316 797 és 3 316 798 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentések. Ez az előnyös kiviteli mód abban áll, hogy egy /II/ képletű vegyületnek alkalmas oldószerrel készült oldatához vagy szuszpenziójához előbb az A csoportnak megfelelő bázist adjuk, és ezt követően tesszük hozzá a trimetil jód-szilánt. Trimetil-jód-szilán helyett például alkalmazhatunk egy olyan, jódból és hexametil-diszilánból alkotott reakcióelegyet is, amelyet az irodalomban ismertetett módon előzőleg 60 és I20°C közötti hőmérsékleten reagáltatva trimetil-jód-szilánná alakítottunk. Trimetil-jód-szilán helyett azonos eredménynyel alkalmazhatunk az irodalomban ismertetett módszerrel előállított trimetil-jód-szilánt is. E reakcióhoz alkalmas oldószerek a klórozott szénhidrogének, így a diklór-metán, kloroform, diklór-etán, triklór-etán és a szén-tetraklorid; továbbá a rövid szénláncú alifás nitrilek, például az acetonitril vagy propionitril. A bázist legalább sztöchiometrikus mennyiségben, adott esetben hdsszoros feleslegig terjedő mennyiségben alkalmazzuk; előnyösen a bázis 5—10-szeres feleslegével dolgozunk. 5 Mivel a kicserélési reakcióban részt vevő R4 csoporton kívül a /II/ általános képletű vegyületben lévő egyéb funkciós csoportok — így a karboxilcsoport — így reagálhatnak dimetil-jód-szilánnal, az utóbbi reagenst legalább öt-tízszeres, előnyösen háromszoros-tízszeres feleslegben alkalmazzuk. Az ilyen típusú funkciós csoportok valamilyen szililezőszer — így például bisz/trimetil-szilil/-acetamid, N-metil-N-/trimetil-szilil/-trifluor-acetamid, bisz/trimetil-szilil / -trif luor-acetamid, trimetil-klór-szilán, hexametil-diszilazán vagy bisz/trimetil-szilil/-karbamid — segítségével előre szililezhetők, akár bázis jelenlétében, akár bázis nélkül, előnyösen az A csoportnak megfelelő bázis jelenlétében, amelyet a fentiekben leírt mennyiségben adunk hozzá. Ezt követően legalább sztöchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen két-tízszeres feleslegben adjuk az elegyhez a trimetil-jód-szilánt. E reakciót -5°C és 100°C, előnyösen 10°C és 80°C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. Az /I/ általános képletű reakciótermékeket a reakcióelegynek víz vagy vizes ásványi savaknak — így sósavnak vagy kénsavnak — hozzáadása után végzett hidrolízisét követően a vizes fázisból a szokott módon, például a vizes fázis liofilizálásával, vagy kromatográfiás úton vagy ezekhez hasonló módszerek segítségével különítjük el. A poláris jellegű reakciótermékeket a vizes oldatból előnyösen valamilyen nehezen oldódó sójuk — például a kálium-rodanid vagy kálium-jodid hozzáadása után kapott hidrojodid vagy hidrotiocianát — segítségével csapjuk ki. Ha a /II/ képletben R4 jelentése karbamoil-oxi-csoport, akkor a kicserélési reakciót hasonlóképpen hajtjuk végre. Ha a /II/ képletben R4 jelentése halogénatom, különösen bróm- vagy jódatom, akkor a kicserélési reakciót az irodalomban ismertetett módon hajtjuk végre. A /II/ képletű vegyületek reakcióképes származékai közül számításba vehetők például a szililszármazékok, amelyek a /II/ általános képletű vegyületeknek valamilyen szililvegyülettel — így például trimetil-klór-szilánnal vagy bisz /1 rímet i 1 -szilil/-acet a mid da I — való reakciója útján képezhetők. Ez esetben a reakciót célszerűen valamilyen oldószer így diklór-metán, dimetil-formamid vagy acetonitril — jelenlétében hajtjuk végre. A b/ eljárás értelmében az j\j általános képletű vegyületek előállítása céljából egy /IV/ általános képletű vegyületet vagy annak vajamilyen savaddíciós sóját — így sósavval, brómhidrogénsavval, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, vagy valamilyen szerves savval, így például metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval alkotott sóját — egy (V) általános képletű karbonsavval vagy e karbonsav valamilyen reakcióképes származékával acilezzük. 6 5 13 15 20 ?5 30 35 ■10 45 50 55 60 65 4
