193020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193020 Ennek során nem szükséges a /IV/ általános képlett" vegyületek elkülönítése. A reakció úgy is végrehajtható, hogy egy /III/ általános képletül vegyületet — például a 7-amino-cefalosporánsavat vagy a 3-/jód-metil/-7- -amino-cef-3-em-4-karbonsavat — vagy azok valamilyen reakcióképes származékát alkalmas oldószerben a /IV/ általános képletű vegyület A csoportjának megfelelő bázissal reagáltatjuk, és az így kapott /IV/ általános képletű vegyületet közvetlenül /in situ/ acilezve állítjuk elő a megfelelő /I/ képletű vegyületet. A találmány értelmében e reakcióhoz előnyösen olyan /III/ általános képletű kiinduló vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R4 jelentése jódatom. E reakcióhoz megfelelő oldószerek: a klórozott szénhidrogének, így a diklór-metán és kloroform; éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán és a dioxán; valamint savamidok, így előnyösen a dimetil-formamid és a dimetil-acetamid. Egyes esetekben előnyös lehet ezen oldószerek keverékeinek az alkalmazása. Amennyiben a /III/ általános képletű vegyületek valamilyen reakcióképes származékát kívánjuk alkalmazni, akkor elsősorban a szililszármazékok vehetők számításba, amelyek a (III) általános képletű vegyületeknek sziliivegyületekkel — így például trimetï I - k lór-szi I á nna 1 vagy bisz/t rimeti 1-szi I il/-aceíamiddal való kölcsönhatása útján képezhetők. Az A csoportnak megfelelő bázist legalább sztöchiometrikus mennyiségben, adott esetben tízszeres feleslegig terjedő mennyiségben, előnyösen 2—5 mól mennyiségben alkalmazzuk. Ä reakciót - 5JC cs 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 50°C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk k\ A /IV/ általános képletű vegyületek azokból a /III/ általános képletű vegyületekből, amelyekben R4 jelentése acetoxicsoport, hasonló módon állíthatók elő, mint ahogyan ezt a /II/ általános képletű vegyületek esetére leírtuk. Ha acilezőszerekként az /V/ általános képletű karbonsavakat vagy azok aminocsoporton védett származékait alkalmazzuk, akkor célszerűen valamilyen kondenzálószer például valamilyen karbodiimid, így N,N’-diciklohexil-karbodiimid — jelenlétében dolgozunk. Az /V/ általános képletű karbonsavak aktiválását különösen kedvező módon oldhatjuk meg úgy, hogy e- karbonsavakat meghatározott karbonsavamidokkal és például foszgénnel. foszfor/V/-pentakloriddal, tozil-kloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal aktiváljuk /lásd például a 2 804 040 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírást/. \z /V/ általános képletű karbonsavak aktivált származékaiként különösen jól alkalmazhatók e karbonsavak halogenidjei, például a savkloridok, amelyek ismert módon egy halogénezőszerrel például foszíor/V/-pen-7 takloriddal, foszgénnel vagy lionil-kloriddal — a cefalosporinok kémiájának területén ismert, kíméletes reakciókörülmények között állíthatók elő. Az /V/ általános képletű karbonsavak célszerűen alkalmazható aktivált származékai továbbá a savanhidridek és a vegyes auhidridek, valamint az azidok, aktivált észterek és tioészterek. Vegyes anhidridekként különösen jól alkalmazhatók a kis molekulasúlyú alkánsavakkal — így például az acetsavval alkotott vegyes anhidridek, és különösen célszerű a szubsztituált ecetsavakkal — így a triklór-ecetsavval, pivalinsavval vagy cián-ecetsavval — alkotott vegyes anhidrid alkalmazása. Igen kedvezően alkalmazhatók továbbá a szénsav-monoészterekkel képzett vegyes anhidridek, amelyeket például úgy állíthatunk elő, hogy az /V/ általános képletül karbonsavakat — ahol az aminocsoport védett formában van — ben zi 1 -, /4-nitro- benzi I / -, izobutil-, allil- vagy etil- / k 1 ó r - -íormiát/-tal reagáltatjuk. Aktivált észterekként előnyösen használhatók a 4-nitro-fenollal, 2,4-d i n i t ro-fenő 1 la I, cián-metanollal, N-hidroxi-szukcinimiddel és N-hidroxi-ftálimiddel, különösen pedig az I-hidroxi-benztriazoMai és a 1 -hidroxi-6-klór-benztriazollal alkotott észterek. Különösen előnyös a 2-merkapto-benztriazollai és 2- -merkapto-piridínnel képzett tioészterek alkalmazása. Az aktivált származékokat alkalmazhatjuk elkülönített formában, vagy helyben /in situ/ is készíthetjük. A /IV/ általános képletű céfemszármazékoknak valamilyen /V/ általános képletül karbonsavval vagy annak valamilyen akiiv A11 származékával végbemenő átalakítását általában közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Erre a célra különösen alkalmasak a klórozott szénhidrogének, így a diklór-metán és a kloroform; éterek, így a dietil-éter, előnyösen a tetrahidrofurán és dioxán; ketonok, így előnyösen az aceton és butanon; savamidok, így előnyösen a dimetil-formamid és a dimetil-acetámid; valamint előnyösen alkalmazható a piridín. Előnyös lehet a lenti oldószerek keverékeinek a használata. Ez az eset gyakran előfordul akkor, ha egy /IV/ általános képletű cefemszármazékot egy /V/ általános képletű karbonsavnak helyben /in situ/ képzett származékával hozunk reakcióba. A /IV/ általános képletű cefemszármazé kok /V/ általános képletű karbonsavakkal vagy azok aktivált származékaival való reakcióját -80°C és 80°C közötti hőmérsékleten, előnyösen -2ÍTC és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le. A reakció időtartama a reakciópnrtnerektől, a reakció hőmérsékletétől és az oldószertől, illetőleg az oldószerelcgytöl függ: általában 15 perc és 72 óra között vas A savhalogeniddel történő reakciót adóit esetben egy — a felszabaduló halugérihidrogén megkötésére szolgáló sav rnegkötöszer 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60. 65 n
