193020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193020 sen az 1,2,2,3,3,4-hexafluor-ciklobutil-metil-csoport; A esetében: olyan piridíniumcsoport, amely monoszubsztituált például 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, így különösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szekunder-butil-, tercier-butil-csoporttal; olyan piridíniumcsoport, amely monoszubsztituált a következő helyettesítőkkel: hidroxi-/1-—4 szénatomos alkil/-csoport, így különösen a hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-izopropil-, hidroxi-butil-, hidroxi-/szekunder-butil/- vagy hidroxi-j tercier-butil/-csoport; karbamoil-csoport; 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, így különösen a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-csoport; 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, így különösen a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi- és tercier-butoxi-csoport, előnyösen metoxicsoport; halogénatom, így különösen a fluor-, klór-, bróm- és jódatom. Ha a fentebb megnevezett kondenzált gyűrű egyik szénatomját egy heteroatom, különösen oxigénatom helyettesíti, akkor különösen az alábbi gyűrürendszerek jöhetnek számításba: f u ro [2,3-b] çiridin, furo [3,2-b] pi ri din, furo [2,3-c] piridín, furo [3,2-c] piridín, tieno[2,3-b] piridín, tieno [3,2-b] piridín, tieno [2,3-cJ- piridín, tieno [3,2-c] piridín, tieno [3,4-b] piridín, tieno [3,4-cj piridín. Az /I/ általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a/ egy /II/ általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen sóját vagy reakcióképes származékát —ahol a /II/ képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, R3 amino- vagy védett/védőcsoporttal ellátott/aminocsoportot jelent, és R4 jelentése egy olyan bázissal kicserélhető csoport, amely bázis az /1/ képletben A-nak megfelel — az A-nak megfelelő bázissal reagáltatjuk, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, vagy b/ egy /III/ általános képletű vegyületet — ahol R4 jelentése ugyanaz, mint a /II/ képletben, és R5 amino- vagy védett aminocsoportot jelent vagy annak valamilyen reakcióképes származékát az /I/ képletben A-nak megfelelő bázissal reagáltatjuk, és az így kapott /IV/ általános képletű vegyületből — ahol R5 és A jelentése a fentiekben meghatározott — az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, és a /IV/ képletű vegyületet — ahol R5 jelentése aminocsoport — vagy annak valamilyen savaddíciós sóját vagy reakcióképes származékát egy (V) általános képletű 2-/2-amino-4-tiazolil/ -2-szín-oxi-imino-ecetsavval — ahol R', R2, és R3 jelentése a fentiekben meghatározott — 3 vagy az /V/ általános képletű sav karbonilcsoporton aktivált valamilyen származékával reagáltatjuk, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk. Ha az /1/ általános képletű vegyületeket az a/ eljárás segítségével, tehát egy /II/ általános képletű vegyület R4. csoportjának piridínnel vagy a fentiekben meghatározott valamilyen piridínszármazékkal végbemenő nukleofil cseréjével kívánjuk előállítani, akkor R4 csoportokként elsősorban rövid szénláncú, előnyösen 1—4 szénatomos alifás karbonsavakból képzett aciloxicsoportok jönnek számításba. Ilyen csoportok például az acetoxi- vagy propionil-oxi-csoport, különösen az acetoxicsoport, amelyek adott esetben szubsztituáltak is lehetnek, ilyen csoport például a klór-acetoxi- vagy az acetil-acetoxi-csoport. Az R4 más csoport is lehet, így például halogénatom, különösen klór-, bróm- és jódatom, előnyösen jód- és brómatom, vagy karbamoil-oxi-csoport. A találmány értelmében a nukleofil kicserélési reakció során olyan /II/ általános képletű vegyületeket alkalmazunk — vagy azok sóit, így nátrium- vagy káliumsóit — ahol R4 acetoxicsoportot jelent. E nukleofil kicserélési reakciót valamilyen oldószerben, előnyösen vízben, formamidban vagy víz és valamilyen vízzel könnyen elegyedő szerves oldószer — így aceton, dioxán, acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy etanol — keverékében játszatjuk le. A reakcióhőmérséklet általában körülbelül 10—100°C, előnyösen 20 és 80°C között van. A piridínkomponenst körülbelül ekvimoláris mennyiségtől körülbelül ötszörös feleslegig terjedő mennyiségben alkalmazzuk. Az R4 csoport kicserélődését neutrális sók ionjainak — előnyösen jodid- vagy tiocianátionoknak — a reakcióközegben való jelenléte megkönnyíti. így ajánlatos körülbelül 10— 30 mól kálium-jodid, nátrium-jodid, kálium-tiocianát vagy nátrium-tiocianát hozzáadása. E reakciót célszerűen közel közömbös pH-értéken, előnyösen 5—8 pH-tartományban hajtjuk végre. Ha R3 jelentése a /II/ képletben védett aminocsoport, akkor védőcsoportként alkalmasak például a következő csoportok: helyettesített alkilcsoportok, így például a tercier-butil- és tercier-amil-csoport; a benzil-, 4-metoxi-benzil-, tritil-, benzhidril-, előnyösen a tritilcsoport; trialkil-szilil-, így például a trimetil-szilil-csoport; adott esetben szubsztituált alifás acilcsoport, így például a formil-, klór-acetil-, bróm-acetil-, triklór-aceti 1 - és trif 1 uor-aceti 1 -, előnyösen a formilcsoport; vagy adott esetben szubsztituált alkoxi-karbonil-csoport, például a triklór-etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy a tercier-butoxi-karbonil-, előnyösen a tercier-butoxi-karbonil- és a benzil-oxi-karbonil-csoport; alkalmazható továbbá a dimetil-amino-metilén-csoport is. 4 5 IC 15 2C 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 3
