193020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193020

A találmány tárgya eljárás új ceíem-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány különösen olyan, poláris cefem-karbonsav-származékok előállítására vonatkozik, amelyek a cefempryűrű 3-as helyzetében meghatározott piridinium-metil-csoportokat tartalmaznak. A vegyületek mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben kitűnő antimikrobiális hatást mutatnak, s így mikrobiális fertőzések kezelésére gyógyszerekként alkalmazhatók.

Ismertek olyan cefem-karbonsav-származékok, amelyeknél az (I) általános képletben R2 jelentése a 1 keni 1 -, alkinil-, karboxi-alkenil-, cikloalkil-, aralkil- vagy alkil-tio-csoport és A jelentése adott esetben karbamoil- vagy hidroxi-alkil-csoporttal helyettesített piridínocsoport (EP 45937).

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű cefem-karbonsav-származékok előállítására — ahol a képletben R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R2 jelentése adott esetben egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan, négyszeresen, ötszörösen vagy hatszorosan halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, ( 1—4 szénatomos alkoxi)- (1—4 szénatomos alkil)-csoport, (1—4 szénatomos a 1 ki 1 ) -tio- ( 1 — 4 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben halogénatommal egyszeresen helyettesített 2—6 szénatomos a 1 keni 1 - csoport, 2—6 szénatomos alkinilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben négyszeresen, ötszörösen va^y hatszorosan halogénatommal helyettesített (3—7 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport,

A jelentése adott esetben egyszeresen 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-a 1 ki 1-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, karbamoil- vagy dimetil-amino-csoporttal helyettesített (a) képletű piridíniumcsoport, és a piridíngyűrű tri-, tetra- vagy pentametiléngyűrűvel lehet kondenzálva, amelyekben egy szénatomot oxigén- vagy kénatom helyettesíthet vagy amelyek egy vagy két kettős kötést tartalmazhatnak, és az R20-cso'port szin-állású, azzal a kikötéssel, hogy ha A jelentése adott esetben karbamoil- vagy 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal helyettesített piridíniumcsoport, R2 jelentése 2—6 szénatomos alkenil-, 2—6 szénatomos alkinil-, 3—7 szénatomos cikloalkil- és ( 1 —4 szénatomos alkil) -tio(1—4 szénatomos alkil)-csoporttól eltérő.

A találmány különösen azoknak a vegyületeknek az előállítására irányul, amelyek (I) képletében R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott,

A jelentése egy vagy több, azonos vagy különböző, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituált (a) képletű piridíniumcsoport, ahol az alkilcsoport egyszeresen

!

szűbsztituálva lehet hidroxilcsoporttal és a piridíniumcsoport tri-, tetra- vagy pentametilén-gyűrűvel lehet kondenzálva, amelyek egyik szénatomját kénatom helyettesítheti, és e gyűrű egy vagy két kettős kötést is tartalmazhat;

vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,halogénatommal monoszubsztituált (a) képletű piridíniumcsoport;

vagy karbamoilcsoporttal monoszubsztituált (a) képletű piridíniumcsoport, és ahol az R20 csoport szín-állású.

A piridíniumcsoporttal kondenzált gyűrű 3—5 gyűrűtagot tartalmaz, így például ciklopenteno-, ciklohexeno- vagy ciklohepteno-gyűrű lehet. Ha egy ilyen kondenzált gyűrű egy kettős kötést tartalmaz, akkor erre példaként a ciklopentadieno-, ciklohexadieno- vagy cíkloheptadíeno-gyűrűt említhetjük; ha egy ilyen kondenzált gyűrű két kettős kötést tartalmaz, akkor erre példaként egy orto-fenilén-gyűrűt nevezünk meg. Az egy oxigénatomot tartalmazó, piridíniumcsoporttal kondenzált, egy vagy két kettős kötést tartalmazó gyűrűkre példaként megemlítjük a furo-, pirano-, dihidrofdro- és dihidropirano-gyűrűt. Az egy kénatomos és egy vagy két kettős kötést tartalmazó kondenzált gyűrűkre példaként megemlítjük a tieno-, tiopirano-, dihidrotieno- és dihidropirano-gyűrűket.

Különösen előnyösek például az alábbi szubsztituensek:

R1 esetében: hidrogén-, fluor-, klór- és brómatom, elsősorban fluor- és klóratom;

R2 esetében: l*-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy izopropílcsoport, különösen az olyan metil- és etilcsoport, amely 1—6-szorosan, különösen előnyösen 2—4-szeresen szubsztituálva van előnyösen fluoratommal, így a mono-fluor-metil-, diíluor-metil-, trifluor-metil-,

1.1.2.2- tetrafluor-etil-, 1,1,1 -trif 1 uor-etil -,

1.1.2.2- tetrafluor-propil-csoport; vagy (1—4 szénatomos alkil) -tio-csoporttal, előnyösen metil- vagy etil-tio-csoporttal, így különösen a metil-tio-metil-csoport; vagy (1—4 szénatomos alkilj-oxi-csoporttal, előnyösen metoxi- és etoxi-csoporttal, így különösen a metoxi-metil-, etoxi-metil- és etoxi-etil-csoport;

2—6 szénatomos alkenilcsoport, így különösen a 2-propenil- és 2-butenil-csoport, amely monoszubsztituált halogénatommal, előnyösen klór- és brómatommal, így különösen a 3-klór-2-propenil- és a 2-bróm-2-propenil-csoport;

2— 6 szénatomos alkinilcsoport, így különösen a propargilcsoport;

3— 7 szénatomos cikloalkilcsoport, így különösen az olyan ciklobutil- vagy ciklopentilcsoport;

3—7 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, így különösen az olyan ciklopropil-metil- és ciklobutil-metil-csoportok, amelyek 4—6- -szorosan szubsztituálva lehetnek halogénatommal, előnyösen fkioratommal, így különö-2

5

10

’5

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2