193011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív karbazol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193011 hatású (v.ö. kísérleti leírás). Ennek a ténynek az alapján a különböző farmakológiai tulajdonságokat gyógyszerkészítmények kifejlesztésénél hasznosíthatjuk. Az R- és S-enantiomerek szabadon választható keverési arányával a két hatásminőség mindenkori kedvező arányát egymáshoz képest megfelelően beállíthatjuk. Példa: Ha a racemát által kiváltott ß-blokäd, amit az S-enantiomer okoz, a vérnyomáscsökkenéshez képest, amit az R- és S-enantiomerek okoznak, túl erős, akkor az S-enantiomer arányának változtatásával kiegyenlítettebb hatást érhetünk el. Ennek alapján az R:S enantiomerek 1:99- től 99:1-ig terjedő arányban tartalmazó keverékeket alkalmazhatunk, a találmány értelmében az 50:50 arányt (facemát) kivéve. Kísérleti jegyzőkönyv P-blokád l A ß-blokkolo hatást az izoprenalin-tachicardia gátlása alapján (Bartsdi és munkatársai módszere szerint [Experiments in animals on the pharmacological effects of metipranolol 5 in comparison with propanolol and pindolol -Drug Res. 27, (II), 12, 2319-2322,(1977)] éber nyulakon határoztuk meg. A ß-blokkolo hatáserősség mértékéül kiszámítottuk az 50%-os gátlásnak megfelelő dó- 10 zist. Vazodilatáció (közvetlen vérnyomáscsökkenésként mérve egyszeri alkalmazás után) Éber, spontán hipertóniás nyulak Artéria femoralisába és Vena jugularisába katétereket 15 ültettünk. A vénákon át megfelelő dózisú enantiomert (R-Carvedilol ill. S-Carvedilol 0,03; 0,1; 0,3; 1,0 és 3 mg/kg dózisban iv.) injektáltunk és az artériás nyomásmérő katéteren át (a vazodilatáció megnyilvánulása- 20 ként) regisztráltuk az artériás vérnyomáscsökkenést. Az antihipertenzív hatás mértékéül kiszámítottuk a 30 mmHg vérnyomáscsökkenés eléréséhez szükséges dózist. 2 R- és S-Carvedilol hatása s szívre (p-blokád) és erekre (vérnyomás) (Tisztaság %) r B-blokád ed50 % (mg/kg iv.) r Vazolidatáció FT) 30 mmHg (mg/kg iv.) R-Carvedilol (> 99,4%) 0,96 3980 0,97 2960 S-Carvedilol 0,99 25 0,96 270 (> 99,4%) Arany — O — 160 — 11 Carvedilol = [,1-karbazolil-(4)-oxi] -3- [2-(2-metoxi-fenoxi)] - -etil-amino-propanol-(2), Racemát Eredmények Ügy a ß-blokädra, mint a vérnyomásilletve érhatásra vonatkozó vizsgálatok eredményeit az előbbi táblázatban tüntettük fel. Eszerint 0,96—0,99 értékű korrelációs együtthatókkal igen jó dózis-hatás összefüggések adódnak. A ß-blokäd szempontjából a két enantiomer között olyan nagy a különbség, hogy gyakorlatilag csak az S-Carvedilol jellemezhető ß-blokkolóként. Az R-Carvedilolnál csak 160-szor nagyobb dózisban mutatható ki ß-blokäd, ami esetleg S-Carvedilol nyomaira vezethető vissza. A vérnyomáscsökkentő hatás szempontjából az S- és R-Carvedilol között kisebb különbség állapítható meg. A különbségtényező 11, 30 mmHg vérnyomáscsökkenés eléréséhez szükséges abszolút dózis S-Carvedilolra 270 mg/kg iv., ami kb. tízszer nagyobb annál, ami a ß-blokädhoz szükséges. Az (I) általános képletű vegyület enantiomerjeinek további farmakológiai sajátossága, 45 hogy csak az R-enantiomerek kifejezett glaukóma elleni hatást mutatnak és ennélfogva optikailag tiszta hatóanyagként glaukómakezelésre alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek farma- 50 kológiailag elviselhető sókká való alakítását úgy végezzük, hogy a vegyületeket szerves oldószerben ekvivalens mennyiségű szervetlen vagy szerves savval, például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavgg val, ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, benzoesavval reagáltatjuk. Gyógyszerek előállításához az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alkalmas gyógyászati hordozó-, aro- 00 ma-, ízanyagokkal és színezékekkel keverjük és például tablettázzuk vagy drazsirozzuk vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Glaukóma kezelésére az (I) általános kép- 65 letű vegyületeket illetve azok farmakológi-3
