193011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív karbazol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193011 ailag elviselhető sóit szemcsepp formájában alkalmazzuk. Előnyösek az élettanilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, szalicilsavval, citromsavval, benzoesavval, naftoesavval, o-acetoxi-benzoesavval, adipinsavval vagy maleinsavval képezett sók. Alkalmasak a kb. 7,0 pH-jú izotóniás oldatok. Előnyösen vizes közeget alkalmazunk, amely szokásos segédanyagokat, például konzerválószert, oldásközvetítőt vagy puffert tartalmazhat. Előnyös konzerválószerek a benzilalkohol, benzalkonium-klorid, fenol vagy klór-hexidin-acetát. Oldásközvetítő lehet különösen a polietilénglikol, polivinilpirrolidon vagy glicerin. Pufferként előnyösen ecetsav/nátrium-acetát, citromsav/nátrium-citrát vagy nátrium-EDTA alkalmazható. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket és sóikat folyadék vagy szilárd formában, enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatok szokásos adalékait, így stabilízálószert, oldásközvetítőt vagy puffert tartalmaz. Ilyen adalékok például a tartarát- és citrátpuffer, etanol, komplexképzők (például az etiléndiamintetraecetsav és annak nem-toxikus sói) és viszkozitásszabályozó nagymolekulasúlyű polimerek (például folyékony polietilénoxid). Szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasavak, nagy molekulasúlyú zsírsavak (például sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagy molekulasúlyú polimerek (például polietilénglikolok). Orális alkalmazású készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat tartalmazhatnak. A találmányt a következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük. 1. példa S - ( + ) -3-Mezil-oxi- 1,2-epoxipropán 10,5 g R-glicidolt 23,3 ml trietil-amin és 210 ml abszolút toluol elegyében oldunk. Ehhez 0-5°C-on keverés közben 11,5 ml metánszulfonil-klorid 50 ml abszolút toluollal készített oldatát csepegtetjük és utána egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Utána leszívatjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk. Kitermelés: 9 g; Fp.: 100°C/0,8 mm [a]l°= +24,2° (c=2,9; metanol) Az alkalmazott R-glicidolt a következőképpen állítjuk elő: a) 1,2,5,6-Di (o-izopropilidén) -D-mannit 2350 ml neutrális aluminium-oxidon szário tott acetonhoz 200 ml 3 A-ös molekulaszítát adunk, keverés közben lassan 456 g 1 cink-kloridot adagolunk hozzá, miközben az oldat enyhén felmelegszik és utána egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután keverés közben 285 g D-(-)-mannitot adunk az elegyhez, további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, eközben a mannit oldatba megy. Utána leszívatjuk, a szűrőn maradt anyagot kevés száraz acetonnal mossuk és az oldatot keverés közben azonnal 570 g hamuzsír, 600 ml víz és 1700 ml éter elegyéhezjidjuk. A kivált cink-karbonáttól megszűrjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban vesszük fel és a még megmaradt vizet leválasztjuk. Ezután a metilén-kloridos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, floridinnal kezeljük és alaposan bepároljuk. Ezután 3 1 ciklohexánt adunk hozzá és hagyjuk kristályosodni. A maradékot további tisztítás céljából ciklohexánból mégegyszer átkristályosítjuk. Kitermelés: 200 g;Op.: 120—121°C. b) S- ( + ) -Izopropilidén-glicerin 199 g nátrium-metaperjodát 1680 ml vízzel készített oldatához keverés és jeges hűtés közben, 45 perc alatt adagonként 244 g 1,2,5,6-di(o-izopropilidén)-D-mannitot adunk. Az adagolás befejezése után még 15 percig keverjük és 5 1 etanolt adunk hozzá. Leszívatjuk, etanollal utánmossuk és a szűrletet enyhe hűtés mellett 5 perc alatt 71 g nátrium-bór-hidriddel elegyítjük. További 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, utána a pH értékét 1:1 arányú ecetsavval 7,5-re állítjuk, 15 percig állni hagyjuk és leszívatjuk. A szűrőn maradt anyagot eldobjuk. A szűrletet addig pároljuk be, míg alkohol már nem megy át. A visszamaradó vizes oldatot metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egy 40 cm-es Vigreux-oszlopon desztilláljuk. Kitermelés: 198,5 g; Fp.: 45°C/0,7 mm Hg [«] p° =+11,6° (c = 10; metanol) M *° =+'15,1° (c =100) c) R-(-)-3rTozil-oxi-l,2-propándiol 36 g S-(4-)-izopropilidén-glicerin 150 ml abszolút piridinnel készített jéghideg oldatához keverés közben adagonként 52 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk. Az adagolás befejezése után egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, utána az oldatot 150 ml éterrel hígítjuk és addig mossuk In sósavval, amíg a vizes fázis savas pH-értéket nem mutat (összesen hozzávetőleg 600 ml In sósav). Utána még kétszer mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, floridinnal kezeljük és bepároljuk. Olajos maradék formájában 69,1 g R-3-tozil-oxi-propándiol-acetonidot kapunk, amit tisztítás nélkül tovább reagáltatunk. Az acetonidot 50 ml aceton és 147 ml In HC1 elegyében 80°C-ra melegítjük, eközben tiszta oldatot kapunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
