193011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív karbazol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193011 A találmány nagj/ optikai tisztaságú (I) általános képletu R- és S-karbazolszármazékok — ahol a képletben R0 jelentése 1— 5 szénatomos alkil-amino-csoport vagy 2- ( 1 —4 szénatomos) -alkoxi-fenoxi-amino-csoport — és farmakológiailag elviselhető sóik aszimmetriás szintézisére, valamely gyógyszerként való alkalmazásukra vonatkozik. A . 22 40 599 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban és a 4 920 számú európai szabadalmi leírásban olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek (I) általános képletében R előnyös jelentése rövidszénláncú a 1 kilesoportta 1, például metil-, etil-, izopropil- vagy tercbutilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy (III) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy benzil-, fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, X jelentése vegyértékvonal, metiléncsoport, oxigén- vagy kénatom, Ar jelentése fenil-, naftil-, indanil-, tetrahidronaftil- vagy piridilcsoport, és R5 és R6, amelyek jelentése azonos vagy eltérő lehet, mindig hidrogén-, halogénatomot, rövidszénláncú alkílcsoportot, amino-karbonil-csoportot, hidroxicsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, benzil-oxi-csoportot,rövidszén láncú alkil-merkaptocsoportot, rövidszénláncú alkil-szulfiniI-csoportot, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoportot vagy közösen metiién-dioxi-çsoportot is jelentenek. A fenti szabadalmi leírásokban közölt eljárásokkal minden esetben az ismertetett vegyületek racemátját kapják. A racemát elválasztása optikailag aktív antipódokra diasztereomer vegyületpár képzésével történik, amelyhez ismert, optikailag aktív savakat vagy bázisokat alkalmaznak. Ez az eljárás nagyon költséges és rendszerint nem eredményez tiszta, optikailag aktív anyagot. A mindenkori másik antipód által okozott szennyeződés gyakorlatilag nem kerülhető el. Ennélfogva felmerült az a feladat, hogy tiszta alakban levő antipódok előállítására szintézisutat dolgozzunk ki. Ezt a feladatot a találmány szerinti eljárással oldottuk meg. Az (I) általános képletű R-karbazolszármazékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű S-epoxiszármazékot — a képletben Rí jelentése szubsztituált szulfonsav-származék — 4-hidroxi-karbazollal reagáltatunk lúgos közegben, szerves oldószer jelenlétében és a kapott R-4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazolt 1 R0H általános képletű — ahol R0 jelentése a fenti — szubsztituált aminnal reagáltatjuk és utána a kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag elviselhető sóvá alakítjuk. A megfelelő (I) általános képletű S-karbazolszármazékot hasonló módon állítjuk elő, éspedig oly módon, hogy először R-epiklórhidrint és 4-hidroxi-karbazollal reagáltatunk lúgos közegben szerves oldószer jelenlétében és a kapott S-4-(2,3-ej)oxi-propoxi)-karbazolt R0H általános képletu szubsztituált aminnal, — a képletben R0 jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag elviselhető sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyag, előnyösen a mezilszármazék, továbbá az R-epiklórhidrin előállítása az irodalomból ismert, Baldwin, J.Org.Chem. Vol. 43, 1978, 4876. Eszerint D-mannitolt acetonnal cink-klorid jelenlétében 1,2,5,6-di-o-izopropilidén-D-mannittá alakítjuk. Ezután nátrium-metaperjodátos hasítással és az intermedierként képződő, aldehidcsoportot tartalmazó termék ezt követő azonnali redukciójával S-izopropilidén-glicerint kapunk. Ezt az anyagot tozilezve R-3-tozil-oxi-propándiol-acetonidot kapunk, amit izolálás nélkül azonnal R-3-tozil-oxi-l,2- -propán-diollá alakítunk. Ezt nátrium-metiláttal reagáltatva R-glicidolt kapunk, amit a racemizálódás veszélye miatt metánszulíonil-kloriddal azonnal S-3-mezil-oxi-l,2-epoxípropánná alakítunk. Az R-epiklórhidrin előállításához S-3-mezil-oxi-1,2-epoxipropánt sósavval R-l-klór-2- -hidroxi-3-mezil-oxi-propánná alakítunk, amit tisztítás nélkül,etilén-glikolban, nátrium-metilén-glikoláttal R-epiklórhidrinné reagáltatunk. Mindkét említett kiindulási anyagot mindig 4-hidroxi-karbazollal reagáltatjuk, ekkor a konfiguráció visszafordulása közben az eddig nem ismert R-4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazoI, illetve S-4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazol képződik, amelyek szintén a találmány tárgyát képezik. Az eljárásban képződő mindkét antipód optikai tisztasága csaknem 100%. A 4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazol optikailag aktív antipódjait a konfiguráció megtartása mellett, megfelelő aminokkal optikailag aktív (I) általános képletű vegyületekké reagáltatjuk. Ehhez a karbazolszármazékot az aminnal együtt rendszerint valamilyen szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban hosszabb ideig visszafolyatással forraljuk. Az optikailag aktív (I) általános képletű karbazolszármazékok új vegyületek. A mindenkori antipódok farmakológiai hatása a racemátéhoz képest többféle. Mialatt például a Carvedilolnál csak az S- [1 -karbazoli 1 -(4) - -oxi J -3- [2- (2-metoxi-fenoxi) J -etil-amino-propanol-(2) (balfaforgó izomer — 8. példa) mutat ß-blokkolo hatást, addig ennek a vegyületnek mindkét izomerje vazodilatációs 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
