193010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált dibenzo-diazepin-származékok előállítására
193010 majd a kristályokat kiszűrjük. 1,8 g tiszta, cimszerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja az l.d/ példában ismertetett módon előállított vegyület olvadáspontjával egyezik meg. f/ 4-Klór-7- (4-metil-l-piperazinil) -1,2-dihidro-benzo [cl pirrolo f 1,2,3-e,f 1 [ 1,51 benzodiazepin' 250 ml toluolt, 15 ml (13,5 g, 10 ekvivalens) N-meti!-piperazint és 3 ml titán-tetrakloridot tartalmazó elegyet 20 percen át kevertetünk, majd egy adagban 3,5 g (12,9 mól) 4-klór-l,2-dihidro-benzo [c] pirrolo [l,2,3-e,f]benzo-diazepin-7-on-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 100°C hőmérsékleten 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lassan 2 óra alatt lehűtjük. A reakcióelegyet 500 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd leszűrjük.A szűredéket 600 ml vízbe öntjük, majd kétszer 400 ml dietil-éterrel extraháljuk.Az egyesített dietil-éteres fázisokat kétszer 150 ml sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk.Az oldószer eltávolítása után 4,3 g szilárd anyagot kapunk.A nyerstermék tisztítását 200 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás módszerrel végezzük,1,5 1 4% CH3OH-t tartalmazó diklór-metán-eluálószert alkalmazva. A tiszta frakciók összegyűjtése és bepárlása után 2,6 g (57%) szilárd anyagot kapunk, amit etanolból átkristályositunk. 2.05 g 4-Klór-7-(4-metil-l-piperazinil)-1,2- -dihidro-benzo [c] pirrolo [ 1,2,3-e,f] ( 1,5] benzodiazepint kapunk, amelynek olvadáspontja: 199—200°C. Analízis: C% H% N% Számított (C20H2|C1N4) : 68,08 6,00 15,88 Talált: 68,37 6,08 15,97 2. példa a/ l-(4-fluor-2-nitro-fenil)-indolin 14,9 g (0,125 mól) indolt, 15,9 g (0,10 mól) 2,5-difluor-nitro-benzolt és 15,2 g (0,125 mól) kollidint 100 ml xilolban oldva, kevertetés közben, 16 órán keresztül visszaíolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és erőteljes keverés közben 250 ml diklór-metánt és 250 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer vízzel, kétszer 2 n sósavval, egyszer 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd mégegyszer sóoldattal mossuk. Szárítás után az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. 19,2 g (74%) olajos nyersterméket kapunk, amit 60 ml izopropil-éterben feloldunk. Az oldatból 11.5 g (45%) anyag kristályosodik ki, amit metanolból átkristályosítunk. 8,5 g 1- -(4-fluor-2-nitro-fenil)-indolint kapunk,amelynek olvadáspontja: 87—89°C. Analízis: C% H% N% Számított (Cl4HuFN202): 65,11 4,29 10,85 Talált: 65,07 4,4110,90 1 5/ 1 - (2-amino-4-fluor-fenil) -indolin-hidro-klorid Hidrogénező, lombikba bemérünk 12,9 g (Q,05 mól)( a 2.a/ példában ismertetett módon előállított _l-(4-fluor-2-nitro-fenil)-indolint, 200 ml vízmentes, etanolt és 0,3 g 5% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátort, a lombik tartalmát 4-105 Pa nyomású hidrogéngázzal rázzuk addig, amig fogyást ész-, lelünk. Ezután a^ katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűredéket bepároljuk. 11,6 g (100%) olajos terméket kapunk. Ä kapott terméket 75 ml etanolban melegítés közben feloldjuk, majd 25 ml hidrogén-kloriddal telitett dietil-étert adunk hozzá. Még 400 ml dietil-étert adunk hozzá. Csapadék válik ki. A kivált hidrogén-klorid-sót kiszűrjük, megszáritjuk. 9,1 g (69%) anyagot kapunk, amit etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítunk. 6,8 g l-(2-amino-4-fluor-fenil)-indolin-hidrokloridot kapunk, összhozam: 52%. Olvadáspontja: 190—193°C. Analízis: C% H% N% Számított (Ci4H13FN2-HC1): 63,52 5,33 10,58 Talált: 63,63 5,35 10,64 c/ N-[2-(2,3-Dihidro-lH-indol-I-il)-5- -fluor-fenill-4-metil-l-piperazin-karboxamidT -maleát 50.2 g (0,22 mól) a 2.b/ példában ismertetett módon előállított 1-(2-amino-4- -fluor-fenil)-indolint, 66,7 g (0,6 mól) trietil-amint és 900 ml kloroformot tartalmazó oldathoz, nitrogéngáz-atmoszférában 65,7 g (0,33 mól) 4-métil-l-piperazin-karbonil-klorid-hidrokloridot adagolunk, kis adagokban, körülbelül 5 jaerc alatt. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán keresztül forraljuk, majd további 43,8 g (0,22 mól) karbonil-kloridot és 22,2 g (0,22 mól) trietil-amint adagolunk hozzá. \ reakcióelegyet ezután további 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, mpjd lehűtjük és erőteljes keve“és közben 1 I vizet adunk hozzá, 15 perc alatt. Két réteg különül el. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 50 g anyagot kapunk, amit 150 ml toluoltan feloldunk és 1,5 g szilikagélt tartalmazó kromatográfiás oszlopon szétválasztjuk. Eluálószerként először toluolt, majd (25%-al) növekvő mennyiségekben diklör-metánt tartalmazó toluolt, majd tiszta diklór-metánt és végül (1%-al) növekvő mennyiségekben metanolt tartalmazó diklór-metánt akalmazunk. 27.3 g (35%) tiszta karbamid-származékot kapunk. Ebből 12,7 g-ot (0,36 mól) maleinsavas sóvá alakítunk úgy, hogy 30 ml etanolban feloldjuk, majd 4,64 g (0,04 mól) maleinsavat tartalmazó 20 ml meleg etanolos oldatot adunk hozzá. A kivált kristályokat kiszűrjük. 13,2 g (78%) anyagot kapunk. Ennek az anyagnak kétszeri átkristályosítá-2 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
