193010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált dibenzo-diazepin-származékok előállítására
193010 sával N- [2-(2,3-dihidro-IH-indol-l-il)-5-fluor-fenil] -4-metil-I-piperazin-karboxamid-maleátot kapunk. Olvadáspontja: 117—120°C. Analízis: C% H% N% Számított (C20H23FN4OX XC4H404) : 61,27 5,78 11,91 Talált: 61,18 5,94 11,80 d/ 9-Fluor-6-(4-metil-l-piperazinil)-l,2-dihidro-benzo [bj pirrolo [3,2,1 -j.kl n.41benzndiazepin 10,6 g (0,03 mól) a 2.c. példában ismertetett módon előálított N-[2-(2,3-dihidro-lH-indol-I-il)-5-fluor-fenil] -4-metil-I-piperazin-karboxamid-maleátot 150 ml foszfor-oxi-kloriddal visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán keresztül nitrogéngáz-atmoszférában forralunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A felesleges foszfor-oxi-kloridot enyhe vákuum alkalmazásával, enyhe melegítéssel eltávolítjuk. A maradékot jégfürdővel lehűtjük. A reakcióelegy erőteljes keverése közben 250 ml hideg 2 ^n nátrium-hidroxid-oldatot, ezt követően pedig 500 ml diklór-metánt adunk hozzá. Az elkülönülő szerves fázist háromszor vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuum alkalmazásával bepároljuk. 9,1 g olajos nyersterméket kapunk, amit 400 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluálószerként metilén-kloridot használva. A tiszta frakciók egyesítése és bepárlása után 3,5 g (összhozam: 35%) kristályos terméket kapunk. A nyersterméket kismennyiségfi acetonból átkristályosítjuk. 2,1 g9-fluor-6-(4-metil-l-piperazinií)-l,2-dihidro-benzo [b] pirrolo [3,2,l-j,k] [ 1,4] benzodiazepint kapunk. Olvadáspontja: 151 — 153°C. Analízis: C% H% N% Számított (C20H2iFN4): 71,41 6,29 16,65 Talált: 71,07 6,35 16,46 3. példa a) l-(4-Bróm-2-nitro-fenil)-indolin 29,8 g (0,25 mól) indolin, 56,2 g (0,20 mól) 2,5-dibróm-nitro-benzol és 30,3 g (0,25 mól) kollidin, 200 ml xilollal készült oldatát állandó keverés közben viszszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogéngáz-atmoszíérában forraljuk 16 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a kivált sót kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a . maradékot 300 ml diklór-metánt és 300 ml vizet tartalmazó rendszerben megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, legalább kétszer vízzel, kétszer híg sósavoldattal, egyszer híg NaOH-oldattal, kétszer vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuum alkalmazásával bepároljuk. 55,1 g (92%) anyagot kapunk, amit 100 ml etanolban melegítés közben feloldunk. 34,7 g (58%) termék kristályosodik ki. Ebből 5 g-xot etil-acetátból átkristályosítunk. 3,5 g (70^) l 10 1-(4-bróm-2-nitro-fenil)-indolint kapunk, aminek olvadáspontja: 100—102°C. Analízis: C% H% N% Számított (CuHnBrN202) ; 52,59 3,47 8,78 Talált: 52,86 3,55 8,81 b/ l-(2-amino-4-bróm-fenil)-indolin-hidroklorid Hidrogénező lombikba bemérünk 15,96 g (0,05 mól) a 3.a/ példában ismertetett módon előállított 1- (4-bróm-2-nitro-fenil)-indolint, 100 ml benzolt, 100 ml vízmentes etanolt és 1,0 g 1% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátort. A reakcióelegyet 4-105 Pa nyomású hidrogéngázzal rázzuk addig, amíg fogyást észlelünk. Ezután a katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 14,4 g (100%) olajos anyagot kapunk, amit melegítés közben 25 ml etanolbán feloldunk. Az oldathoz 25 ml hidrogén-kloriddal telített dieil-étert, majd 500 ml tiszta dietil-étert adunk. A hidroklorid-só kiválik. Szárítás után a kapott só tömege: 10,6 g (65%). Az átkristályosítást etanol és dietil-éter elegyéből végezzük. 4,8 g (összhozam: 30%) 1- (2-amíno-4-bróm-íenil) -indolin-hid rokloridot kapunk. Olvadáspontja: 185—188°C. Analízis: C% H% N% Számított (C14H13BrN2-HCl) : 51,64 4,33 8,60 Talált: 51,63 4,42 8,66 c/ N- [5-Bróm-2- (2,3-dihidro-lH-indol-l-il) - fenill - 4-metil-1 - piperazin-karboxamid-maleát 13,5 g (0,15 mól) a 3.b/ példában isméi tetett módon előállított 1 - (4-bróm-2-amino-íenil)-indolin és 82,8 g (0,60 mól) őrölt kálium-karbonát 1000 ml kloroformmal készített oldatához 44,7 g (0,225 mól) 4-metil-1-piperazin-karbonil-klorid-hidrokloridot adagolunk kis adagokban, körülbelül 10 perc alatt. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán keresztül forraljuk, majd további 10,4 g (0,075 ‘mól) káliumkarbonátot és 14,9 g (0,075 mól) 4-metil-l-piperazin-karbonil-k lórid-reagenst adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután még további 16 órán át forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük. 500 ml vizet adunk hozzá és 15 percen keresztül erőteljesen keverjük. A reakcióelegy két fázisra válik szét. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 200 ml toluolban feloldjuk és 1,5 kg szilikagélt tartalmazó kromatográfiás oszlopban szétválasztjuk, eluálószerként először toluolt, majd 25%-al növekvő mennyiségekben diklór-metánt tartalmazó toluolt, ezután tiszta diklór-metánt és végül 1% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. 24 g tiszta karbamidszármazékot kapunk, amit 100 ml etanolban feloldunk. Az oldathoz 6,96 g (0,06 mól) maleinsav 50 ml etanol-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
