193010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált dibenzo-diazepin-származékok előállítására
193010 vagy foszfátokat és izom-fezsültség-gátló adalékanyagokat, mint például nátriumkloridot vagy dextrózt. Parenterális adagolásnál a kiszerelést végezhetjük ampullákba, eldobható fecskendőkbe vagy üvegből vagy műanyagból készült több adagot tartalmazó edénybe. A találmány szerinti eljárást a korlátozás igénye nélkül a következő példákkal szemléltetjük: I. példa a/ 2- (5-Klór-indolin-l-il)-benzamid 15,3 g (0,1 mól) 5-klór-indolinból, 50 ml dimetil-szulfoxidból és 5,28 g nátrium-hidridből (50% olajban, hexánnal mosva) szuszpenziót készítünk. A szuszpenziót 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegybe 15,2 g (1,1 ekvivalens) o-fluor-benzamid 20 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát csepegtetjük, 17— 19°C hőmérsékleten. A beadagolás után a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 16 órán keresztül 75— 78°C hőmérsékíeten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 300 ml metilén-kloridot és 250 ml vizet tartalmazó rendszerben megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, kétszer 150 ml metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer vízzel, kétszer 100 ml 2 n sósavval és kétszer 50 ml sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Azután a szerves fázist 50 ml térfogatra pároljuk be, és 50 ml dietil-étert adunk hozzá. 16 órás állás után a termék kikristályosodik. Hozam: 14,2 g (52%). A termék olvadáspontja: 137 138°C. Az átkristályosítást metilén-kloridból és dietil-éterbőt végezzük. 11,82 g 2-(5-klór-indolin-1-il)-benzamidot kapunk, amelynek olvadáspontja: 137— 138°C. Analízis: C% H% N% Számított (C15HI3C1N20): 66,06 5,01 10,29 Talált: 65,69 4,92 10,18 b/ 2- (5-Klór-7-nitro-indolin-l-il) -benzamid II, 9 g az l.a/ példában ismertetett módon előállított 2-(5-klór-indolin-1 - il)-benzamidot, 8,16 g (1,1 egyenérték) ezüst-nitrátot, 50 ml kloroformot és 100 ml acetonitrilt tartalmazó oldatot 15°C hőmérsékletre lehűtünk. Ehhez az oldathoz 10 ml acetonitrilben oldott 3,8 g (1,1 egyenérték) acetil-klori dot csepegtetünk hozzá, 20 perc alatt. A reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertetjük, majd 250 ml metilén-kloriddal hígítjuk és leszűrjük. A kivált ezüst-kloridot nagy-mennyiségű (1,2 1 több adagban) ^metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 125 ml 2,5 g NaHC03-t tartalmazó sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot bepárolva 14,9 g szilárd anyagot kapunk, amit kloroform-dietil-éter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítunk. 12,6 g 2-(5-klór-7-nitro-lndo- 8 1 lin-l-il)-benzamidót kapunk. Hozam: 76%. Olvadáspontja: 225—226°C. Analízis: C% H% N% Számított (C15H12CIN303X X2CHCI3): 49,33 3,34 11,13 Talált: 49,67 3,39 11,24 c/ 2- f5-Klór-7-amino-indolin-1 - il) - benzamid 10 g (26,5 mmól) az l.b/ példában ismertetett, módon előállított 2-(5-klór-7- -nitro-indolin-l-il)-benzamidot 100 ml dimetil-formamidban és 100 ml etanolban feloldunk, majd az oldathoz 1% fém-tartalmú szénhordozós platinakatalizátort adunk. A reakcióelegyet hidrogéngázzal 4* 105 Pa nyomáson 4 és fél órán keresztül rázzuk. A hidrogénezés végén a reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszféra alatt leszűrjük, az oldószert 55°C hőmérsékleten és csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 9,1 g szilárd anyagot kapunk, amit kétszer kloroformból átkristályosítunk. 4,3 g 2-(5-klór-7-amino-indolin-1 -il) benzamidot kapunk. Hozam: 47,3%. Olvadáspontja: 199—201°C (bomlik). Analízis: C% H% N% Számított (Ci5H|4C1N3ÖX X1 /2HaO) : 60,715,06 14,16 Talált: 60,51 4,68 14,32 d/ 4-Klór-1,2-dihidro-benzo [c] pirrolo [ 1, 2,3-e, f] - [ 1,5] benzodiazepin-7-on 28,7 g (0,10 mól) az l.c/ példában ismertetett módon előállított 2-(5-klór-7-amino-indolin-1 -il) -benzamidot metanol/diklórmetán 1:9 térfogatarányú elegyében 35°C hőmérsékleten feloldunk. Az oldathoz 510 g szilikagélt adunk, ami a kiindulási anyagot abszorbeálja — majd az oldószert 50°C hőmérsékleten és 3333 Pa nyomáson 1 óra alatt eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet 145—155°C hőmérsékleten másfél órán keresztül keverés közben melegítjük. Amikor a reakcióelegy színe bámulni kezd, a melegítést abbahagyjuk. Az agyagot ezután 1 kg szilikagél 60-t tartalmazó kolonnában kromatografálással tisztítjuk, 16 1 diklór-metán és 10 1 2% CH3OH-t tartalmazó diklórmetáneluálószer alkalmazásával. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és koncentráljuk. 16 g szilárd anyagot kapunk. Hozam: 59%. Olvadáspontja: 252—255°C. Analízis: C% H% N% Számított: (C,5HUC1N20) : 66,55 4,10 10,35 Talált:' 66,85 4,14 10,38 e/ 4-Klór-1,2,-dihidro-benzo [c] pirrolo [1,2, 3-e, f] - [ 1,5] benzodiazepin-7-on Az előállítást a következő módon is végezhetjük: 2,17 g (7,5 mmól) 2-(5-klór-7-amino-indolin-l-il)-benzamidot 100 ml forró etanolban feloldunk, majd az oldathoz 5 ml éteres-sósav-oldatot adunk hozzá. 5 perc múlva vörös kristályok alakulnak ki. A reakcióelegyet 16 órán át jégszekrényben tartjuk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
