193010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált dibenzo-diazepin-származékok előállítására
193010 Fentieknek megfelelően az (V) általános képletű 1- (2-ciano-fenil)-nitro-indolin-származékok (Vllb) általános képletű 7-amino-benzodiazepin-származékokká alakíthatók, amelyek (Vila) általános képletű benzodiazepin-on-származékokká hi drolizá Ihatok és a fentiekben ismertetett módon (Ib) általános képletű benzodiazepin-származékká alakíthatók. A képletekben X,Y,R4 jelentése a fentiekben megadott. Az (Id) általános képletű benzo [c] pirrolo [ 1,2,3-e,f] - [ 1,5] benzodiazepinek a fent ismertetett módszerekkel állíthatók elő. így egy (Vila) általános képletű benzodiazepin-on-származékot 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal xilolban dehidrogénezünk (XXII) általános képletű dehidro-származékká, majd a kapott vegyületet (XVIII) általános képletű aminnal Lewis-sav, mint például titánklór id jelenlétében (Id) általános képletű benzodiazepin-származékká alakítunk át. Analóg eljárással az (Ib) általános képletű benzodiazepin-származékokat a megfelelő (Id) általános képletű dehidro-származékokká lehet alakítani. A képletekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott. A találmány szerinti eljárásai előállított benzo-pirrolo-benzodiazepin-származékok az emlősökben előidézett antipszichózisos reagálás következtében elmebetegségek kezelésében használható vegyületek. Az antipszichózisos aktivitást P. Protais és társai által a Psychopharmacol., 5Û (1976) és B. Costall, által az Eur. J. Pharmacol., 5Q, 39 (1978) irodalmi helyen ismertetett „mászó egér vizsgálattal“ határozzuk meg. A^ vizsgálatokat 23—27 g testsűlyú CK-1 hímnemű egereken végezzük. Az állatokat standard laboratóriumi körülmények között tartjuk, majd a vizsgálatokhoz ketrecbe helyezzük és itt 1 órán át hagyjuk, hogy a környezethez szokjanak. Ezután szubkután apomorfint injekciózunk, 1,5 mg/kg dózisban az állatokba. A fenti dózisban beadagolt apomorfin 30 percen belül mindegyik állatot mászásra készteti. A vizsgálandó vegyületeket külünböző időintervallumokban, mint például 30,60 stb. perccel az apomorfin beadagolása előtt, 10—60 mg/kg dózis— intervallumban az állatoknak orálisan beadagoljuk, vagy intraperitoneálisan beinjekciózzuk. A mászás1 kialakulását az apomorfin beadagolása után háromszor 10,20 és 30 perc elteltével határozzuk meg a következő osztályozás szerint: Mászó viselkedés: Pontszám: Az egerek 4 mancsa a ketrec alján (nincs mászás) 0 2 mancsa a falon (hátsó lábon állnak) 1 4 mancsa a falon (teljes mászás) 2 A teljes mászás állapotában az állatok a ketrec falán lógnak, majdnem mozdulatlanul, hosszú időn át. Ezzel ellentétben, ha az állatokat pusztán megijesztjük, például 6 1 egy motor hangjával, a mászó viselkedésük csak néhány másodpercig tart. A pontszámokat egyedenként összegezzük (maximális pontszám 6, 3 leolvasás alatt). A kontroll csoport — amelynél a hordozóanyagot intraperitoneálisan és az apomorfint szubkután adagoljuk be — pontszámát 100%-nak tekintjük. Néhány dihidro-benzo-pirrolo-benzodiazepin és egy Standard antipszihotikus szer ED50 értékét, amit 95 %-os konfidenciaszinten lineáris regressziós analízissel határoztunk meg, az 1. táblázatban adjuk meg. 1. táblázat Vegyület „Mászó egér vizsgálat" ED60 mg/kg, po. 9-bróm-6-(4-metil-l-piperazinil) - -1,2-dihidro-benzo [b] pirrolo[3,2,1 -j,k] [1,4] benzodiazepin 30,8 9-metil-6- (4-me-til-l-piperazinil) --1,2-dihidro-benzo ]ß] pirrolo[3,2,1 -j,k] [1,4] benzodiazepin 25,5 klozapin 23,2. Antipszihotikus reagálás a találmány szerinti eljárással előállított benzo-pirrolo-benzodiazepin-származékok perorális, parenterális vagy intravénás beadagolásával 0,01—50 mg/kg testsúly/nap dózisban érhető el. Előnyösebben a hatásos dózis 25 mg/kg testsúly/nap. Értelemszerűen a fajlagos dózis értékét a kezelt beteg állapotától és körülményeitől függően kell megállapítani. Ez azt jelenti, hogy a felsorolt dózisok példák csupán, és semmiképpen sem korlátozzák a találmány oltalmi körét. Néhány a találmány szerinti eljárással előállított dihidro-benzo-pirrolo-benzo-diazepin-származék hatásos fájdalomcsillapító lehet emlősök esetében. Fájdalomcsillapító hatásukat fenil-p-kinon-okozta fájdalomcsillapító hatás standard vizsgálatával határozzuk meg/Proc. Soc. Exptl. Biol.Med., 25 729 (1957) /. A hatásos dózis nagyságát szubkután adagolásnál egerek esetében a 2. táblázatban mutatjuk be. 2. táblázat Vegyület fenil-p-kinon okozta fájdalom gátlása EDS0 mg/kg, se. 9-klór-6- (4-metil-1-piperazinil) -1,2- -dihidro-benzo [b] pirrolo- [3,2,1 -j ,k] [1,4] benzodiazepin 4,10 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
