193010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált dibenzo-diazepin-származékok előállítására
193010 letben R5 és R6 jelentése a fentiekben megadott — Lewis sav és egy aromás oldószer jelenlétében, (la) általános képletű diazepin-származékokat kapunk, a képletben R4 jelentése a fentiekben megadott. A Lewis-savként alkalmazhatunk például titán-tetrakloridot, alumínium-kloridot, cink-bromidot, vas(III)-kloridot, vagy ón(IV)-kloridot. Aromás oldószerként alkalmazhatunk például benzolt, toluolt, xilolt vagy mezitilént. Lewis-savként előnyösen titán-tetrakloridot és oldószerként előnyösen toluolt alkalmazunk. A (XVI) általános képletű vegyületet (la) általános képletű vegyületté átalakító reakcióban alkalmazható hőmérséklet nem kritikus. A reakció mérsékelt hőmérsékleten is végbemegy, de emeltebb hőmérsékletet, egészen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékletet is alkalmazhatunk. Előnyős a reakcióközeg forráspontjának megfelelő hőmérsékleten lejátszatni a reakciót. Az (Ic) általános képletű benzo [b] pirrolo [3,2,1 -j ,k] - [1,4] benzodiazepin-származékok — a képletben R,, R2, R3, X és Y jelentése a fentiekben megadott — előállítását úgy is végezhetjük, hogy egy (XVI) általános képletű 1,2-dihidro-benzo [b]-pirrolo [3,2,1 -j,k] benzodiazepin-6-on-származékot egy (XVII) általános képletű benzo [b] pirrolo [3,2,1 -j,k] benzodiazepin-6-on-származékká dehidrogénezünk — a képletekben X és Y jelentése a fentiekben megadott — és az így kapott laktám-származékot egy megfelelő aminnal reagáltatjuk. A dehidrogénezésnél a (XVI) általános Képletű dihidro-származékot egy oxidálószerrel, mint például 2,3,5,6-tetraklór-benzokinonnal, 2,3,5,6-tetraciano-benzokinonnal, 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal, vagy mangán-dioxiddal, reagáltatjuk, megfelelő oldószeres közegben. A kinon-származékokkal végzett oxidációban oldószerként aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt, xilolt — amelyek közül a xilol használata az előnyös — használhatunk. Mangán-dioxiddal végzett oxidációban oldószerként halogénezett szénhidrogéneket, mint például diklór-metánt, triklór-metánt, diklór-etánt, diklór-etént, előnyösen triklór-metánt használhatunk. A reakció hőmérséklete nem kritikus,de előnyös a reakciót a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten lejátszatni. A (XVII) általános képletű laktám-származék reagáltatását a (XVIII) általános képletű aminnal a fentiekben a (XVI) általános képlete laktámszármazék (la) általános kepletö amidinné való átalakításánál ismertetett módon végezzük. Fentieknek megfelelően az (Ic) általános képletű benzo [b] pirrolo [3,2,1 -j,k] benzodiazepin-származékokat egy (la) általános képletű 1,2-dihidro-benzo [b] pirrolo [3,2,1 -j,k] benzodiazepin-származék dehidrogénezésével állíthatjuk elő. A dehidrogénezést végezhet1 jük benzokinonszármazékkal vagy mangándioxiddal, a (XVI) általános képletö vegyület (XVII) általános képletű vegyületté alakításánál ismertetett módon. A képletekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott. A benzo [c] pirrolo [1,2,3-e,f] [l,5]benzo-diazepin-származékok előállítását ügy végezzük, hogy egy (V) általános képletű 1 - (2-ciano-fenil)-indoÍin-származék — amelynek előállítását a fentiekben ismertettük — cianocsoportját hidrolizáljuk, amikor is egy (XXI) általános képletű 1-(2-karboxifenil)-indolin-származékot kapunk, amit egy benzo [c] pirrolo [ 1,2,3-e,f] [1,5] benzodiazepin-7-on-származékká alakítunk, majd egy (XVIII) általános képletű aminnal (Ib) általános képletű vegyületté kondenzálunk. A képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott. Az (V) általános képletű nitrilszármazék hidrolízisét szokásos módon egy alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxiddal, mint például lítium-, nátrium-, kálium-, vagy magnéziumhidroxiddal végezhetjük, alkanolos oldatban, mint például metanolban, etanolban, 2-propanolban, 1-butanolban, 2-pentanolban, 3-hexanolban, vagy egy glikolos oldatban, mint például etilén-glikolban, propilén-glikolban. Előnyösen kálium-hidroxidot és etilén-gli- Kolt használunk. A hidrolízist a reakcióközeg forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük, de ennél alacsonyabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk. A (XXI) általános képletű 1 - (2-karboxi-fenol)-indolin átalakítását (Vila) általános képletű benzodiazepin-on-származékká — a képletben X,Y jelentése a fentiekben megadott — a nitrocsoport redukciójával végezzük. Hidrogénnel fém-katalizátor jelenlétében, megfelelő oldószerben redukálunk. Fém-katalizátorként alkalmazhatunk platinát, palládiumot, ródiumot, ruténiumot, adott esetben hordozóra, mint például szénre, szilicium-dioxidra felvive. Megfelelő oldószerek, például az alkanolok, mint például metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-pentanol és 3-hexanol. Előnyős a szénhordozós palládiumkatalizátor használata. Legelőnyösebb 5% fémtartalmú hordozós palládiumkatalizátor használata. Oldószerként előnyösen etanolt alkalmazhatunk. Ásványi savakat, mint például sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy salétromsavat használhatunk a konverzió, elősegítésére. Előnyős a sósav használata. A hidrogénezést előnyös nyomás alatt végezni. Az alkalmazott nyomás 1.105— 5-105 Pa. A (Vila) általános képletű vegyületek kondenzációját a (XVIII) általános képletű aminokkal ugyanúgy végezhetjük, amint azt a (XVI) általános képletű benzo [b] pirrolo [3,2,1 -j,k] - [ 1,4] benzodiazepin-származékok (la) általános képletű benzodiazepin-származékokká történő átalakításánál ismertettünk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
