193010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált dibenzo-diazepin-származékok előállítására
193010 leiben R4, X és Y jelentése a fentiekben megadott-. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül kiemeljük azokat, amelyekben (a) R4 jelentése-NR5R6 általános képletű csoport — amelyben R5 és R6 jelentése a fentiekben megadott, különösen azokat, ahol R6-(CH2)„NR7R8 általános képletű csoport - amelyben R7, Rg és n jelentése a fentiekben megadott; (b) R4 jelentése (1) vagy (4) általános képletű csoport — amelyben R9 és R,0 jelentése a fentiekben megadott, valamint (2) vagy (3) képletű csoport; (C) R4 jelentése (4) általános képletű csoport, amelyben R,0 jelentése a fentiekben megadott. A találmány szerinti eljárással előállíthatok az (le) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik, a képletben X és Y közül egyiknek a jelentése hidrogénatom és a másiké halogén vagy hidrogénatom, trifluormetil-, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R, jelentése hidrogénatom, abban az esetben, ha R2 R3-hoz kötődik egy-CH2-CH2- -csoportot képezve, R3 jelentése hidrogénatom abban az esetben, ha R^-höz kötődik egy-CH2-CH2-csoportot képezve. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok az (If) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében X és Y közül az egyiknek a jelentése -CH3 vagy Br. Rövidszénlánc alatt 1-4 szénatomszámút értünk. Alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó, telített szénhidrogénláncot értünk, mint például metii-, etil-, izopropil- vagy 2-butil-, csoportot. Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. A találmány szerinti eljárás a következő módon végezzük: Azon (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben R, jelentése hidrogénatom és R2R3-hoz kapcsolódik -CH2-CH2-csoportot képezve, mint például az (lg) általános képletű vegyület — amelyben X és Y jelentése a fenti-esetében először egy (II) általá nos képletű indolinszármazékot — a képletben Y jelentése a fentiekben megadott-, egy (III) általánós képletű vegyülettel reagáltatunk — amelynek képletében Hal jelentése halogénatom, Z jelentése -C(=0)-NH2, -C(=0)-0CH3 vagy - CN, X jelentése a fentiekben megadott-. A reakciót a nukleoíil reakciók szokásos körülményei között végezzük, általában egy bázis, mint például NaH, KOC(CH3)3, vagy C6H5Li jelenlétében, adott esetben oldószerben, mint például dimetil-szulfoxidban (DMSO), vagy dimetil-formamidban (DMF), I O-100°C hőmérsékleten, 0,5-24 órás reakcióidővel. A reakció folyamán egy (IV) általános képletű vegyület keletkezik — a képletben X,Y,Z jelentése a fentiekben megadott-, amelyet szokásos módon nitrálószerek alkalmazásával nitrálunk. Nitrálószerként alkalmazhatunk például acetil-nitrátot. Általában a (IV) általános képletű vegyületet ezüst-nitráttal és acetil-kloriddal reagáltatjuk acetonitril jelenlétében. A nitrálási reakcióban *gy (V) általános képletű, nitrocsoporttal szubsztituált terméket kapunk — a képletben X,Y,Z jelentése a fentiekben megadott-. A kapott (V) általános képletű vegyületeket szokásos módon,, mint például katalitikusán szénhordozós palládium . - vagy platina-katalizátorral, fémsókkal, mint például ón(II)-klorid/hidrogén-kloriddal, egy (VI) általános képletű vegyületté redukáljuk — a képletben X,Y,Z jelentése a fentiekben megadott-. Abban az esetben, ha X vagy Y jelentése halogénatom, előnyösen 1 % fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátort használunk, hogy elkerüljük a gyűrűn lévő halogén-szubsztituens hidrogénolízisét. A redukcióval kapott (VI) általános képletű vegyületeket kondenzáljuk vagy ciklizáljuk szokásosan alkalmazott szerekkel, mint például Si02-val, P2Os-al, 100—200°C hőmérsékleten, 0,5—24 óráig tartó melegítéssel. Abban az esetben, ha a (VI) általános képletű kiindulási vegyületben Z jelentése -C(=0)-NH2 vagy -C(=0)-OCH3, (Vila) általános képletű, és abban ez esetben, ha Z jelentése -CN, (Vllb) általános képletű benzodiazepinon-származékot kapunk — a képletekben X és Y jelentése a fentiekben megadott. A kapott (Vila) vagy (VIIb) általános képletű vegyületeket a nukleofil reakciók szokásos körülményei között, általában egy Lewis sav, mint például TiCl4, A1C13 jelenlétében, N-metil-piperazinnal reagáltatjuk. így (lg) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben X,Y jelentése a fentiekben megadott. Egy másik lehetséges megoldás szerint a (Vila) általános képletű benzodiazepino-származékok (VIII) általános képletű amino-halidokká — a képletben X,Y jelentése a fentiekben megadott és R jelentése halogénatom — alakíthatók, foszfor-oxi-kloriddal reagáltatva. Abban az esetben, ha (VIII) általános képletű imino-metil-merkaptánokat kívánunk előállítani — ebben az esetben a (VIII) általános képletben X,Y jelentése a fentiekben megadott és R jelentése-SCH3- -akkor a (Vila) általános képletű vegyületekeí először piridines közegben foszfor-pentaszulfiddal, majd a kapott benzodiazepin-tiont metil-jodiddal reagáltatjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az R( az R2-höz kapcsolódik -CH2-CH2-csoportot képezve, például az (If) általános képlet szemlélteti, ahol X és Y jelentése a fentiekben megadott. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
