193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására
193008 val vagy perecetsavval — vagy szervetlen oxidálószerrel — így hidrogén-peroxiddal vagy perjódsavval — végezhetjük. A fenti reakciót rendszerint víz vagy szerves oldószer — például metanol, etanol, dioxán, diklór-metán — jelenlétében, -20 és -f-100°C közötti hőmérséklettartományban játszathatjuk le. A fenti oxidációs reakcióval a /XV/, /XVII/, /XVIII/, /XIX/ vagy /XXI/ általános képlett! vegyületek kénatomját is szulfinilcsoporttá alakíthatjuk, majd így a /II’/ általános képletű vegyületek előállítására használt további reakciókkal /II/ általános képletű vegyületet állíthatunk elő. Abban az esetben, ha a /II/ általános képletű vegyületben X jelentése kénatom, a /II'/ általános képletű vegyületet /II/ képletű vegyidéiként használhatjuk az /1/ általános képletű vegyületek előállítására. Az /V/ általános képletű vegyületeket a 3. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A /XXIV/ általános képletű vegyületet a /II/ általános képletű vegyületből önmagában ismert módon állíthatjuk elő, egy, az aminosavak védésére használatos reakcióval. A /XXIV/ általános képletű vegyület /V/ általános képletű vegyületté alakítására a reaktánsokat megfelelő oldószerben oldjuk, a reakcióhőmérséklet -20 és -j-150°C között változhat. A reakciósebesség növelése céljából savmegkötőszerként bázist — például káliumkarbonátot, nátrium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, piridint, vagy trietil-amint — adhatunk a reakcióelegyhez. Az (1) általános képletű vegyületek és köztitermékek előállítására használt vegyületek sók formájában is használhatók az egyes reakcióban,a sók például szervetlen savakkal — így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, stb. — képzett sók, szerves savakkal — így ecetsavval, borkősavval, citromsavval, fumársavval, maleinsavval, toluolszulfonsavval, metánszulfonsavval, stb. — képzett sók, fémsók — így nátrium-, kálium-, kalcium-, aluminiumsóvagy bázissal — például trietil-aminnal, guanidinnal, ammonium hidroxiddal, hidrazinnal, kininnel, cinkoninnal, stb. — képzett sók lehetnek, amennyiben a fenti sók nem hátráltatják a reakció lefolyását. A köztitermékek közül az (la’) általános képletű vegyületek gátolják az angiotenzint átalakító enzim működését, így diagnosztikai szerként, vagy a’ magas vérnyomás megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerek hatóanyagaként használhatók. 1. referenciapélda 3- f (o-nitro-fenil)-íiol -2 (R)-ftálimido-pro-Íionsav előállítása ,4 g nátrium-karbonát 200 ml vízzel készült oldatához 2,9 g S-(o-nitro-fenil)-L-ciszteint és 3,5 g N-etoxikarbonil-ftálimidet adunk. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, és a szflrletet tömény hidro1 gén-klorid-oldattal gyengén megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük és 30 ml etanolból átkristályosítjuk. 3,6 g címszerinti terméket kapunk,halványsárga tűs kristályok formájában. Olvadáspont: 220-222°C. Elemanalíziseredmények a C17H12N206S öszszegképlet alapján: számított: C%=54,84, H%=3,25, N%=7,53; talált: C%=54,46, H%=3,26, N%=7,46. [a]o4=-79° (c=0,9, metanolban). 2. referenciapélda 3(R) -ftálimido-2,3-dihidro-1,5(H) -benzotiazepin-4-on előállítására 10 g 3- [ (o-nitro-fenil)-tio] -2(R)-ftálimido-propionsavat 300 ml metanolban szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikusán redukálunk. A számított mennyiségű hidrogéngáz adszorbeálódása után a katalizátort szűréssel elválasztjuk és a metanolt csökkentett nyomáson ledisztilláljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 8,4 g 3-[(o-amino-fenil)-tio] -2(R)-ftálimido-propionsavat kapunk, halványsárga kristályok formájában. A fenti termék 8,4 g-ját 50 ml dimetil-formamidban oldjuk és az oldathoz keverés közben, jégfürdő hőmérsékletén 5,5 g dietil-foszforo-cianidátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük, majd jégfürdő hőmérsékletén 2,28 g trietil-amint csepegtetünk hozzá.A kapott elegyet jégfürdőn hűtve 30 percen át,majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, 200 ml vízzel hígítjuk, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot szűrjük és szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást diklór-metán-etil-aeetát 2:1 arányú eleggyel végezzük. 5,4 g címszerinti terméket kapunk, színtelen prizmás kristályok formájában. 01vadáspont:202-205°C. Elemanalíziseredmények a C17HI2N203S öszszegképlet alapján: számított: C%=62,95, H%=3,73, N%=8,64; talált: C%=63,15, H%=4,02,N% = 8,49. [a]p4=-164° (c=0.9 metanolban). 3. referenciapélda terc-kutil-4-oxo-3(R)-ftálimido-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát előálfP tása 50 ml N,N-dimetil-formamid és 0,5 g, 60%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidrid elegyéhez jégfürdő hőmérsékletén keverés közben 4 g, 2.referenciapélda szerint előállított 3(R)-ftálimido-2,3-dihidrol,5(H)-benzotiazepin-4-ont adunk. 5 perc elteítéveí ugyancsak a fenti hőmérsékleten 2 g ^erc-.butil-klór-acetátot adunk az elegyhez. A eakcióelegyet jégfürdő hőmérsékletén 15 percen át keverjük, majd 200 ml jeges vízzel hígítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk és szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást hexán-etil-acetát 3:1 arányú eleggyel végezzük. 4 g címszerinti terméket kapunk színtelen kristályos formában. 2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
