193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására
193008 reoizomer formájuk létezhet. Az izomerelegyek és az egyes izomerek előállítása egyaránt a találmány tárgykörébe tartozik. Az egyes izomereket például úgy állíthatjuk elő, hogy kiindulási anyagként egyetlen izomert tartalmazó /II/, vagy /V/ általános képletű vegyületet használunk, és ha a terméket két vagy több izomer elegyeként kapjuk, az egyes izomereket a szokásos elválasztási eljárásokkal, például optikailag aktiv savakkal — így kámfor-szulfonsavval, borkősavval, dibenzoil-borkősavval stb. — vagy optikailag aktiv bázisokkal — például cinkoninnal, cinkonidinnel, kininnel, kinidinnel, a-metil-benzil-aminnal, dehidroabiethilaminnal, stb. — végzett sóképzéssel, a sz'ámos kromatográfiás eljárás valamelyikével vagy frakciónált átkristályosítással választhatjuk el egymástól. A találmány szerinti eljárással előállított /I/ általános képletű héttagú kondenzált gyűrűs vegyületek és sóik állati szervezetekben, különösen emlősökben — például emberben, kutyában, macskában, nyálban, tengerimalacban, patkányban — gátolják az angiotenzint átalakító enzim, a bradikinint lebontó enzim /kinináz/ stb. működését, fenti hatásuk következtében többek között diagnosztikai szerként, vagy magas vérnyomás, illetve a magas vérnyomás okozta keringési rendellenességek — például kardiopátia, agyi apoplexia — megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket toxicitása kicsi, orális alkalmazás esetén is jól felszívódnak, nagy stabilitásuak, és hosszantartó hatással rendelkeznek. Fenti tulajdonságaik következtében gyógyszerként alkalmazva orálisan és parenterálisan egyaránt használhatók, önmagukban, vagy gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígító- vagy segédanyagokkal összekeverve, külön-féle gyógyszerkészítményekké alakított formában. A gyógyszerkészítmények például porok, granulák, tabletták, kapszulák, injektálható oldatok lehetnek. A dózisszint általában a kezelendő rendellenesség mértékétől és az alkalmazási módtól függ, felnőtt embernek renális vagy általános magas vérnyomás kezelésére például a vegyületeket célszerűen orálisan adagoljuk, egyszeri 0,02—20 mg/kg dózisban, előnyösen 0,02—2 mg/kg, még előnyösebben 0,04—0,8 mg/kg dózist adagolunk. Az intravénás dózis 0,002—1 mg/kg lehet, előnyösen 0,002—0,2 mg/kg, még előnyösebben 0,02—0,2 mg/kg, naponta 1—5 alkalommal, előnyösen 1—3 alkalommal, még előnyösebben 1—2 alkalommal adva, a körülményektől függően. A /II/ és /V/ általános képletű kiindulási vegyületek egyszerűen előállíthatok, például az alább ismertetett 1. és 3. reakcióvázlatok szerinti eljárásokkal. A reakcióvázlatokban szereplő vegyületekben R7 jelentése halogénatom vagy diazónium-csoport, Q jelentése 1 6 halogénatom vagy R8-S02-0- általános képletű csoport, az utóbbi képletben R8 jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy p-tolil-csoport, a többi szubsztituens jelentése a fentebb megadott. \z 1. reakcióvázlat értelmében a /II/ általános képletű kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a /XIII/ képletű L-cisztinből Boland E. és munkatársai [ J. Chem. Soc. 606/1962/] módszerével /XV/ általános képlete vegyületet készítünk, a kapott vegyület aminocsoportját megfelelő védőcsoporttal — például ftaloilcsoporttal — védve /XVII/ áltí lános képletű vegyületet kapunk. A /XV/ általános képletű vegyület és a /XVI/ képletű N-karbetoxi-ftálimid fenti reakciója vizes oldatban könnyen lejátszódik bázis — például kálium-karbonát vagy kálium-hidrogér-karbonát — jelenlétében, 0 és -F100°C közötti hőmérséklettartományban. A következő lépésben a /XVII/ általános képletű vegyület nitrocsoportját amino-csoporttá redukálva /XVIII/ általános képletű vegyületet kapunk. A redukálást a szokásos módon, például katalitikus redukcióval, katalizátorkért szénhordozós palládiumkatalizátort, bárium-szulfátra vitt palládiumkatalizátort, szulfidezett palládiumkatalizátort, platinát stb. használva; fémekkel, például cinkkel, ónnal, ón/II/kloriddal vagy vassal, savban vagy lúgban; vagy egyéb módon végezhetjük. A /XVIII/ általános képletű vegyületet vízelvonásos gyűrüzárással /XIX/ általános képletű vegyületté alakítjuk. A gyűrűzárást előnyösen önmagában ismert módon, dehidratáló kapcsolószer — például diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol, dietil-foszforo-cianidát, stb. — jelenlétében végezzük. Oldószerként például dioxánt, metilén-kloridot, acetonitrilt, N,N-dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt stb. használhatunk, a reakcióhőmérséklet általában -10 és -j-100°C között változhat. A reakció lefolyását úgy segíthetjük elő, hogy katalizátorként bázist — például trietil-amint vagy piridint — adunk a reakcióelegyhez. A /XIX/ általános képletű vegyületet /XX/ általános képletű vegyülettel kondenzálva /XXI/ általános képletű vegyületet kapunk. A kondenzálást oldószerben — például N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben-, bázis — például nátrium-hidrid, vagy kálium-karbonát — jelenlétében, -10 és +100°C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. A /XXI/ általános képletű vegyület /II’/ általános képletű vegyületté alakítását hidrazin-hidrátos kezeléssel végezhetjük, oldószeres közegben — például metanolban, etanolban vagy dioxánban----10 és +100°C közötti hőmérséklettartományban. Azokat a /II/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése szulfinilcsoport, a /II’/ képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő. Az oxidálást például szerves persavval — így m-klór-perbenzoesav-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
