193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására

193003

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekből például az alábbiak szerint állíthatunk elő gyógyászati készítményeket.

1. Formálási példa (i) Tabletták előállítása 3(R)- [1 (S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecet-1

sav-hidrogén-klorid 10 g

Laktóz 90 g

Kukoricakeményító 29 g

Magnézium-sztearát 1 g

130 g/lOÖÖ tabletta

A hatóanyagot és a laktózt összekeverjük 17 g kukoricakeményítővel, és 7 g keményítőből készített pasztával granuláljuk. A kapott granulátumhoz 5 g keményítőt és 1 g magnézium-sztearátot adunk, és a keveréket tablettázógépen 1000 db 7 mm átmérőjű, tablettánként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük.

(ii) Tabletták előállítása Az (i) lépéshez hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy hatóanyagként 10 g 3(R)-[1 (S)-karboxi-5-ciklohexilamino-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- -benzotiazepin-5-ecetsavat használunk.

2. formálási példa

Kapszulák előállítása 3(R) - [ 1 (S) -Etoxikarbonil-3-ciklohexil-propilaminol -4-oxo-2,3,

4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-klorid 10 g

Laktóz 135 g

Finomra porított cellulóz 70 g

Magnézium-sztearát 5 g

220 g/lööö kapszula

Az összetevőket összekeverjük, és 1000 db zselatin-kapszulába (No 3, X. Japán gyógyszerkönyv) töltjük. A kapszulák egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.

3. formálási példa

(i) Injekcióoldat Mononátrium-3(R)- [ 1 ( S ) - kar* boxi-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1,5-benzotiazepin-5-acetát 10 g

Nátrium-klorid 9 g

Klór-butanol . 5 g

Az összetevőket 1000 ml desztillált vízben oldjuk, és az oldatot 1000 db barna

ampullába 1 ml-enként szétmérjük. Az ampullákban lévő levegőt nitrogénnel kiűzzük és az ampullákat leforrasztjuk. Az egész

előállítási műveletet steril körülmények között hajtjuk végre.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

I. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben

R* 1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, trifluor-metil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy összekapcsolódva trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot jelentenek;

R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú) alkil-csoport,

R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben

amino-, mono- vagy di (rövidszénláncú) alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino-, benzamido-, vagy 4—8 szénatomos cikloalkil-amino-csoporttal szubsztituált 1 —12 szénatomos alkilcsoport; fenilcsoportján adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, vagy rövidszénláncú alkilcsoportján adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenil-(rövidszénláncú) alkil-csoport; diíenil- (rövidszénláncú)alkil-csoport; vagy (4—8 szénatomos) -cikloal ki I - (rövidszénláncú) alkil-csoport;

X jelentése S(0)„ — általános képletű

csoport, az utóbbi képletben n értéke 0 vagy 1,

Y jelentése karboxilcsoport, (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport,feni 1- ( 1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy (c) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4

szénatomos alkilcsoport, és CmH2m jelentése metilén-, etilén-, vagy etilidéncsoport —, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletü vegyületet — a képletben R1, R2, X, Y és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti — redukáló körülmények között kondenzálunk, vagy

b) egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben R\ R2, R3, R4, X, Y és CmHzm jelentése a tárgyi kör szerinti és Z jelentése hidrolízissel vagy katalitikus redukcióval eltávolítható védőcsoport — hidrolizálunk, vagy katalitikusán redukálunk, vagy

c) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, X, Y és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti és W jelentése halogénatom vagy R5-S02-0 — általános képletű csoport, az utóbbi képletben R5 jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy p-tolil-csoport — reagáltatunk, vagy

d) adott esetben egy (II) általános képletű vegyületböl — a képletben R1, R2, X, Y és CmH2m jelentése a tárgyi kör szerinti — és egy (VIT) általános képletű vegyületböl — a képletben R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, Wa jelentése halogénatom vagy Re-S02-0 — általános képletű csoport,

2

31

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65