193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására
193008 poligráfon (NEC-Sanei- Type 365 vagy Nippon Kohden Type RM-45) rögzítettünk. Ezután a combvénába 300 ng/kg angiotenzin I-et, majd 100 ng/kg angiotenzin Il-t injektáltunk, a vérnyomásnövelő hatás meghatározása céljából. Ezt követően a találmány szerinti vegyületek vizes oldatából vagy vizes gumiarábikumos szuszpenziójából orálisan 3 és 10 mg/kg dózisokkal kezeltük az állatokat. ] és 20, 60 és 120 perccel a kezelés után újra angiotenzin I-et és Il-t injektáltunk az állatoknak a vérnyomás növelésére. Az angiotenzin I vérnyomásnövelő aktivitása %-os 5 gátlásának kiszámításánál a százalékos gátló értékeket az angiotenzin II által kiváltott vérnyomásnövelő reakció időbeli változásának alapján korrigáltuk. A vizsgálati eredményeket a 21. táblázatban foglaltuk össze. 2 21. táblázat Vegyület (példa száma) Orális dózis (mg/kg) Angiotenzin I vérnyomásnövelő aktivitásának gátlása (%) 20 perc múlva 40 perc múlva 60 perc múlva 7. 3 85 51 27 10 85 68 51 9. 3 66 36 12 10 92 72 68 3. kísérleti példa Az (T) általános képlett" vegyületek angiotenzin I vérnyomásnövelő aktivitását gátló hatása A kísérleteket 300—400 g súlyú hím patkányokon (Spargue-Dawley) végeztük, amelyek tetszés szerinti ivóvizet és táplálékot kaptak. Az állatokat a vizsgálatot megelőző napon 50 mg/kg intraperitoneálisan adott nátrium-pentobarbitállal anasztetizáltuk, és a combartériákba a vérnyomás mérésére, a combvénába az angiotenzin I és II injektálására polietilén-csöveket illesztettünk. A csöveket rögzítettük. A kísérlet napján a kontroll fázisban elektromos vérnyomásmérővel (MPU-0,5-290- 0-III modell, gyártja a NEC-Sanei, Japán) mértük az átlagos vérnyomást, melyet poligráfon (NEC-Sanei, Type 365 vagy Nippon 30 Kohden Type RM-45) rögzítettünk. Azután a combvénán keresztül 300 mg/kg angiotenzin I-et, és 100 ng/kg angiotenzin Il-t injektáltunk az állatoknak a vérnyomásnövelő aktivitás meghatározása céljából, majd 35 300 ng/kg dózisú, sóoldatban oldott találmány szerinti eljárással előállított vegyülettel kezeltük intravénásán az állatokat, és a kezelés után 5, 10, 30, 60, 90, és 120 perccel ismét angiotenzin I-et és Il-t injektáltunk az 4C állatoknak a vérnyomás növelésére. Az angiotenzin I vérnyömásnövelő aktivitása %-os gátlásának kiszámításánál a százalékos gátló értékeket az angiotenzin II által kiváltott vérnyomásnövelő reakció időbeli változásának 45 alapján korrigáltuk. A vizsgálati eredményeket a 22. táblázatban adjuk meg. 22. táblázat (II) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása R Konfiguráció Dózis Angiotenzin I vérnyomásnövelő aktívitásá(só) --------------------A'g/kg nak gátlása (%) *1 *2 (i.v)------------------------------------------------------------------------------------------5 perc 10 perc 30 perc 60 perc 90 perc 120 perc H R S 300 100 97 97 91 78 48-C„H R S 300 97 97 100 96 87 73 2. 5 (Hi (hidrogénklorid)] 30
