193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására
193008 nátrium-hidrogén-karbonát és 0,15 g benzil-bromid elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük.Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 0,35 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm'1): 3330 ( NH),1740 (észter),1680 (amid). Tömegspektrum (m/e) : 560 (M+). 45. példa 3 (R) -11 ( S) - Benz iloxikarboni 1-3-fenilpropilaminol -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5- -benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-klorîcl előállítása 0,35 g, 44. példa szerint előállított terc-butil-3 (R) - [1 (S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-acetátot az 5. példában leírtak szerint hídrogén-kloriddal kezelünk. 0,25 g címszerinti terméket kapunk színtelen por formájában. Elemanaliziseredmények a c28h28n2o5s.hci összegképlet alapján: számított: C%=62,16, H%=5,40, N%=5,18; talált: C%=61,77, H%=5,44, N%=4,96. [ct]j, =-82° (metanolban). Tömegspektrum (m/e): 504 (M+). 46. példa terc-Butil-3(R) - (etoxikarbonilmetil-aminol -4-oxo-2.3,4,5-tetrahidro-l .S-benzotia-zepin-5-acetát előállítása 2 g, 4. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát 20 ml etanollal készült oldatához 1,6 g etil-bróm-acetátot és 1 g trietil-amint adunk.A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével végezzük. 1,8 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmű, (tiszta) (cm'1): 3330 (NH),1740 (észter), 1670 (amid). Tömegspektrum (m/e): 394 (M+). 47. példa 3(R)-(Ëtoxikarbonilmetil-amino) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5~-ecetsav-hidrogén-klorid előállítása 15 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldat és 1,8 g terc-butil-3(R)-(etoxikarbonilmetil-amino) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-acetát elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Az elegyhez 50 ml étert adunk. 1,6 g címszerinti termék 1 válik ki színtelen prizmás kristályok formájában. Olvadáspont: 223-225°C (bomlás közben). Elemanaliziseredmények a C15H18N206S.HC1 összegképlet alapján: számított: C%=48,06, H%=5,11, N%=7,47; talált: C%=47,99, H%=5,11, N%=7,25. [«lu =-193° (metanolban). Tömegspektrum (m/e): 338 (M+). 48. példa 3(R) - (Etoxikarbonilmetil-aminot -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecet sav előállítása "20 ml etanol és 0,5 g,35. referenciapélda szerint előállított 3(R) - (N-benzil-N-etoxikarbonilmetil-amino) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-klorid elegyét 0,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson redukáljuk. A számított mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódása után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. A színtelen prizmás kristályok formájában kivált anyagot leszűrve 0,3 g címszerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 223-226°C. [a]„ =-171° (metanolban). Tömegspektrum (m/e): 338 (M+). '49. példa 3(R) - (Karboximetil-amino) -4-oxo-2.3.4.5- -tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav előállítása 5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk 0,5 g, 47. példa szerint előállított 3 (R) - (etoxikarbonilmetil-amino) -4-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-kloridot. Az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 1 n hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük. A tisztítást Amberlite IR-45-tel végezzük. A kívánt terméket 1%-os vizes ammóniával eluáljuk,az eluátumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-éter és petroléter elegyével kezeljük,a színtelen por formájában kivált csapadékot szűrjük. 0,25 g címszerinti terméket kapunk. Elemanaliziseredmények a C13H14N205S.2H20 összegképlet alapján. számított: C%=45,09, H%=5,24, N%=8,09; talált: C%=45,19, H%=4,94, N%=8,03, [“Id =-196° (vízben). 50. példa 3(R) - Il (S) -Karboxi-3-ciklohexii-propilaminol -4-oxo-2,3.4,5-tetrahidro-1.5-henzotiazepin-5-ecetsav előállítása 2 ml etanolban feloldunk 0,1 g 3(R)- [1 (S)-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propilamino] -4-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-kloridot, és 1,5 ml 2 23 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
