193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására
193008 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, 40°C alatti hőmérsékleten csökkentett nyomáson kb. 1 ml térfogatra koncentráljuk, majd 1 n hidrogén-klorid-oldattal gyengén megsavanyítjuk; 0,067 g címszerinti terméket kapunk, színtelen prizmás kristályok formájában. Olvadáspont: 207-210°C. Elemanalíziseredmények a C21H28N205S.H20 összegképlet alapján: számított: C%=57,52, H%=6,89, N%=6,39; talált: C%=57,20, H%=6,91, N%=6,42. [ctJx, =-137° (c= I, metanolban). 51. példa Etil-3 (R) - [ (5-am ino-1 -etoxikarbonil-pentil)-aminoj -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát-di (hidrogén-klorid) előállítása" 0,7 g, 37. referenciapélda szerint előállított éti 1-3 (R) - [ ( 1 -etoxikarbonil-5-ítálimido - pen ti 1 ) -amino] - 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát, 20 ml etanol és 0,3 g 85%-os hidrazin-hidrát elegyét szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Egy, illetve két óra elteltével újabb 0,3 — 0,3 g hidrazin-hidrátot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A koncentrátumhoz vizet adunk. A kapott vizes oldatot nátrium-kloriddal telítjük és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 50 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 100 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot ezután 0,5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot etil-éterrel eldörzsölve 0,13 g címszerinti terméket kapunk színtelen por formájában. Elemanalíziseredmények a C2]H31N305S.2HClx xH20 összegképlet alapján: számított: C%=47,74, H%=6,67, N%=7,95; talált: C%=47,81,H%=6,53, N%=7,83. Tömegspektrum (m/e): 437 (M+). 52 * * * * * * * 52. példa 3(R) - [ (5-Amino-l-karboxi-pentil) -amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-bromid előállítása 50 mg, 51. példa szerint előállított éti 1 - -3(R) - [ (5-amino-l-etoxikarbonil-pentil) -aminő] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-ben zotiazepin-5-acetát-di (hidrogén-klorid)-ot 30 ml etil - acetát és 10 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz 0,15 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot és 0,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos mara- 24 l dékot 20 ml etil-éter és 20 ml petroléter elegyében oldjuk,és 0,2 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Színtelen por formájában 55 mg etil-3(R) - [(5-benziloxi karbon i la mi no-1 -etoxikarbönil-pentil) - -amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotia zepin-5-acetát-hidrogén-klorid válik ki. Tömegspektrum (m/e): 571 (M+). Az 52. példa 1) lépésében kapott 55 mg etil-3(R) - [5-benziloxikarbonilamino-l-etoxikarbonil-pentil) -amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát-hidrogén-kloridot 3 ml etanol és 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyébeh oldjuk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, BO'ml vízzel hígítjuk,és 20 ml etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 n hidrogén-klorid-oldattal pH 4-re savanyítjuk, ammónium-kloriddal telítjük és 3 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot kevés vízzel mossuk, vízmentes magrézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.40 mg 3 (R) - [ (5-benziloxikarbonil-amino-1 -karboxi-pentil)-amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5- -benzotiazepin-5-ecetsavat kapunk színtelen por formájában. Tömegspektrum (m/e): 515 (M+). Az 52. példa 2) lépésében kapott 40 mg 3(R) - [ (5-benziloxikarbonilamino-l -karboxi- pen til) -amino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5- -benzotiazepin-5-ecetsav 1 ml ecetsavval készült oldatához 1 ml 30%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk. A kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 80 ml etil-éter és 20 ml petroléter elegyével hígítjuk, majd összekeverjük. A felülúszót dekantáljuk, a csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk. 33 mg címszerinti terméket kapunk, színtelen por formájában. SIMS-spektrum (m/e): 382 (MH+); 420 (M+K) + (kálium-jodid addiciója). 53. példa Etil-3 (R) - \2 ( S) -amino-1 -etoxikarbonil-3-fenil-propilaminol -4-oxo-2,3,4.5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát-di (hidrogén-bromid) előállítása- 0,22 g, 39. referenciapélda szerint előállított etil-3 (R) -{[2 (S) -benziloxikarbonilamino-1 -etoxikarbonil-3-fenil-propil] -amino}-4- -oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ^-benzotiazepin-öacetátot az 52. példa 3) lépésében leírt módon hidrogén-bromidda! kezelve 0,18 g címszerinti terméket kapunk színtelen por formájában. Elemanalíziseredmények a C25H3lN305S.2HBrX xH20 összegképlet alapján: számított: C%=45,12, H%=5,30, N%=6,31; talált: C%=45,11, H%=5,28, N%=6,27. Tömegspektrum (m/e): 485 (M+). 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
