193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására
1 193008 A következő frakcióból 0,4 g fenti 1(R)-izomerből és az alább ismerteti 1(S)-izomerből álló elegyet — vagyis a két diasztereomerből álló elegyet — kapunk, olaj formájában. A két diasztereomer aránya közel 1:1. A következő frakcióból 0,75 g terc-butil-3 (R) - [ 1 (S ) -etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-acetátot kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm-1). 3320 £NH),1740, (észter),1670 (amid) Elemanalizis a C27H34N205S összegképlet alapján: számított: C%=65,04, H%=6,87, N%=5,62 talált: C%=64,90, H%=6,63, N%=5,66. 2. példa terc-Butil-3(R)-(1 (R)- és l(S)-etoxikarbonil-3-ciklohexi l-propi la minői -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5- -acetát előállítása 1,5 g terc-butiI-3(R)-amino-4-oxo-2,3,4,5- -tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetátot és 5 g, 5. referenciapélda szerint előállított etil-4- -ciklohexil-2-oxo-butirátot az 1. példában leírt módon reagáltatva, majd a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva, az eluálást hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével végezve az első frakcióból 0,3 g címszerinti 1 (R) -izomert kapunk színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm*1). 3320 (>NH),1730 (észter),1670 (amid). A második frakcióból színtelen olaj formájában 0,45 g címszerinti 1 (S) -izomert nyerünk ki. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm"'): 3320 pNH),1730 (észter),1670 (amid). 3. példa terc-butíl-3 (R) - f 1-etoxikarbonil-3- (p-tolíl) -propilaminol -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1.5-benzotiazepin-5-acetát előállítása 50 ml etanol, 1 g terc-butil-3(R)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5- -acetát, 0,5 g ecetsav, 3,6 g etiI-4-(p-metil-fenil)-2-oxo-butirát és 5 g 4A molekulaszürő elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 0,5 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett 7 órán át redukáljuk. A katalizátort leszűrjük, és az elegyet koncentráljuk. A maradékot az 1. példában leírtak szerint oxálsavval kezeljük. A kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 0,3 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. A termék a két diasztereomert közel 1:1 arányban tartalmazza. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm"1). 3320 -ÇNH), 1730 (észter),1670 (amid). 4. példa terc-Butil-3(R)- [ 1 -izobutoxikarbonil-3-fenil-propÍlamino1-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrö'-l,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása ' 1 g terc-buíil-3(R)-amino-4-oxo-4-2,3,4,5- -t'etrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetátot a 3. példában leírtak szerint 4 g izöbutil-2-oxo-4-fenil-butiráttal reagáltatva 0,45 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm"1): 3330 PNH), 1730 (észter), 1670 (amid). 5. példa 3(R)- [1 (R)-Etoxikarbonil-3-fenil-propilaminol -4-oxo-2.3.4.5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-klorid előállítása 5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldat és 0,5 g, 1. példa szerint előállított terc-butil-3 (R) - [1 (R) -etoxikarboni 1-3-feni 1-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 20 ml étert és 100 ml petrolétert adunk. A színtelen por alakjában kiváló csapadékot leszűrve 0,42 g címszerinti terméket kapunk. Elemanalíziseredmények a C23H26N205S. HC1 összegképlet alapján: számított: C%=57,68, H%=5,68, N%=5,85; talált: C%=57,53, H%=5,76, N%=5,70. [a]p2=-173° (c=I, metanolban). 6-11. példa Az 1-4. példák szerint előállított terc-butill,5-benzotiazepin-5-acetát-származékokat az 5. példában leírtak szerint hidrogén-kloriddal kezelve állítjuk elő a 10. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületeket. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 10. táblázat (Ib) általános képletű vegyületek fizikai állandói Példa ss zárna r9 R io Konf iguráció *1 *2 Wd (metanolban) 6. “C2H5 fenil R R, S*-134° (c=1) 7. ~C2HS fenil R S-117° (c=0,7) 8.-C2H5 ciklohexil R R-161° (c=0,9) 17
